来源：雨露肝霖
随着生活方式的改变，肝脏脂肪变性与慢乙肝的共存已成为全球性的临床挑战。既往研究表明，合并肝脏脂肪变性会增加慢乙肝患者发生肝纤维化、肝硬化乃至肝癌的风险，严重影响患者的远期预后。其对接受抗病毒治疗的慢乙肝患者肝脏组织学转归的影响仍缺乏系统性证据。
首都医科大学附属北京地坛医院李越教授和王琦教授团队在 Virology Journal 发表了最新研究成果，基于肝活检系统评估了不同肝脏脂肪变性状态对接受核苷（酸）类似物（NAs）治疗的慢乙肝患者组织学结局的影响，明确指出：在 NAs 治疗期间，持续存在的肝脏脂肪变性是阻碍肝脏炎症及纤维化改善的独立危险因素。
研究方法
本研究是一项回顾性队列研究，纳入了 2010 年 1 月至 2021 年 12 月在首都医科大学附属北京地坛医院接受抗病毒治疗，并因各种原因进行了两次肝活检的 219 例慢乙肝患者。所有患者均使用 NAs 治疗，包括恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF）或替比夫定。
采用 Scheuer 评分系统对肝脏炎症（G 评分）和纤维化（S 评分）进行分期。依据治疗前后肝活检病理结果中肝脏脂肪变性的变化情况，将患者分为四个亚组：
持续无脂肪变性组（n = 118）：即在治疗前后脂肪变性评分均为 0；
新发脂肪变性组（n = 33）：即治疗前脂肪变性评分为 0，治疗后评分 ≥ 1；
持续性脂肪变性组（n = 37）：即治疗前和治疗后评分均持续 ≥ 1；
脂肪变性消失组（n = 31）：即治疗前脂肪变性评分 ≥ 1，治疗后评分恢复至 0。
治疗后肝脏炎症及纤维化变化定义为改善（G 评分/S 评分下降 ≥ 1 分）、无变化（G 评分/S 评分保持不变）或进展（G 评分/S 评分升高 ≥ 1 分）。
研究结果
01
患者基线特征
各组间在年龄、性别、肝酶、血脂、HBeAg 阳性率及 HBV DNA 水平等病毒学特征上均无显著差异。然而，代谢相关的基线特征表现出明显不同：持续性脂肪变性组的 BMI、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平均为四组中最高（p <0 .001），此外，该组的肥胖患病率也最高（27.03%，p = 0.012）。
表 1 四个亚组基线特征比较
02
肝脏脂肪变性状态不影响病毒学应答，但显著影响生化指标恢复
抗病毒治疗后，所有亚组患者的 HBV DNA 和 HBsAg 水平均较基线显著下降，且各组间的下降幅度及 HBV DNA 转阴率并无统计学差异（p 均> 0.05）。这一结果表明，肝脏脂肪变性的存在与否及其动态变化，并不直接影响 NAs 对 HBV 复制的抑制效果。
在生化应答方面，尽管所有组的肝酶指标在治疗后均有改善，但持续性脂肪变性组的 ALT、GGT 和 ALP 降幅是所有亚组中最小的（分别为 22.11%、13.86% 和 1.98%）。
此外，治疗后，脂肪变性消失组的 TG 及 LDL-C 均显著下降，HDL-C 显著升高，而新发脂肪变性组 TG 及 LDL-C 均显著升高，提示肝脏脂肪变性的存在或消退可能与血脂改变的程度有关。持续性脂肪变性组的空腹血糖水平最高，且增幅最明显（p < 0.001），进一步揭示了其与代谢紊乱的恶性循环关系。
表 2 四个亚组治疗后临床特征比较
03
持续性肝脏脂肪变性是阻碍肝组织学改善的独立危险因素
抗病毒治疗后，各组肝脏炎症的严重程度较治疗前均显著改善（p 均 < 0.05）。对于基线存在显著炎症（G ≥ 2）的患者，持续无脂肪变性组的炎症改善率最高，达到 75.31%，而持续性脂肪变性组的改善率最低，仅为 42.31%（p = 0.008）。此外，持续性脂肪变性组的炎症进展比例（15.38%）也是四组中最高的（p = 0.020）。多因素回归分析证实，持续性脂肪变性是炎症难以改善的独立危险因素（OR = 0.244, 95% CI: 0.090-0.665, p = 0.006）。
同样，在基线存在显著纤维化（S ≥ 2）的患者亚群中也观察到了相似的趋势。持续无脂肪变性组的纤维化改善率高达 67.14%，而持续性脂肪变性组的改善率仅为 28.00%（p = 0.006）。同时，新发脂肪变性组的纤维化进展风险最高（15.00%），而持续无脂肪变性组的进展风险最低（1.43%，p = 0.027）。多因素分析进一步确认，持续性脂肪变性同样是纤维化难以改善的独立危险因素（OR = 0.180, 95% CI: 0.064-0.507, p = 0.001）。
A：治疗前后的肝脏炎症分级变化；B：治疗前后的肝脏纤维化分级变化
研究还进一步探讨了导致肝脏脂肪变性持续存在的危险因素。多因素分析表明，基线时较高的 BMI（p = 0.042）和较高的 LDL-C 水平（p < 0.001）是其独立预测因素。
肝霖君有话说
本研究通过肝活检这一「金标准」清晰地揭示，即便核苷类药物能够抑制 HBV 复制，但并存的、持续性的肝脏脂肪变性如同「刹车片」，严重阻碍了肝脏炎症改善和纤维化逆转进程，甚至可能加剧病情进展。因此，在慢乙肝的管理中，不能仅关注于病毒控制，对于基线即存在显著肝损伤（炎症和/或纤维化分期 ≥ 2）的患者，必须将目光扩展到病毒之外，将肝脏脂肪变性及其背后的代谢紊乱视为影响治疗成败的关键共病，采取综合管理策略，将控制体重、调节血脂等生活方式干预和代谢管理提升到与抗病毒治疗同等重要的位置，只有这样，才能最大程度地实现肝组织学的逆转，从而改善患者的长期预后。
参考文献：
Yang B, Yang T, Hou C, et al. Patients with chronic hepatitis B exhibiting significant inflammation and fibrosis should pay particular attention to the status of hepatic steatosis during antiviral therapy[J]. Virology Journal, 2025, 22(1): 164.
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