儿童泛发性脓疱型银屑病发病机制及治疗进展

来源：《临床儿科杂志》

吕明君, 罗文, 杨锦向, 梁键莹, 姚志荣. 儿童泛发性脓疱型银屑病发病机制及治疗进展 [J]. 临床儿科杂志, 2025, 43(7): 556-562 DOI:10.12372/jcp.2025.24e1264

LYU Mingjun, LUO Wen, YANG Jinxiang, LIANG Jianying, YAO Zhirong. Progress in pathogenesis and treatment of pediatric generalized pustular psoriasis[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2025, 43(7): 556-562 DOI:10.12372/jcp.2025.24e1264

本文作者：吕明君 罗 文 杨锦向 梁键莹 姚志荣

作者单位：1. 上海交通大学医学院附属新华医院皮肤病中心；2. 上海交通大学医学院附属新华医院皮肤科；3. 上海交通大学医学院皮肤病研究所（上海 200092）

摘要：泛发性脓疱型银屑病（GPP）是一种罕见的、复发性的全身性炎症性皮肤病。白细胞介素（IL）-36RN（IL36RN）是 GPP 最常见的致病基因。由 IL-1/IL-36-趋化因子-中性粒细胞轴介导的先天性免疫在 GPP 的发病机制中起核心作用，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）/IL-23/IL-17 介导的适应性免疫也参与 GPP 发病。阿维 A、甲氨蝶呤、环孢素和生物制剂是目前 GPP 的主要治疗药物。大部分生物制剂在儿童 GPP 仍属于超适应证使用。越来越多证据表明，阿达木单抗和司库奇尤单抗治疗儿童 GPP 已取得较好疗效。IL-36 受体抑制剂佩索利单抗是 GPP 新的治疗靶点，为 GPP 治疗和预防带来新的希望。文章就儿童 GPP 的发病机制和治疗进展进行综述，为该病的临床诊治提供参考。

关键词： 泛发性脓疱型银屑病； 发病机制； 治疗进展； 生物制剂； 儿童

泛发性脓疱型银屑病（gene ralized pustular psoriasis，GPP）是一种罕见、慢性复发性的全身性炎症性皮肤病，其特征是皮肤红斑基础上出现肉眼可见的无菌性脓疱，部分融合成脓湖，可同时合并其他类型银屑病 [1]。GPP 通常伴有不同程度的疼痛，也可伴有发热、乏力等全身症状，严重时可因器官功能障碍、继发感染危及生命。实验室检查异常包括 C 反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）升高，中性粒细胞增多等。GPP 典型的组织病理表现为中性粒细胞聚集形成 Kogoj 海绵水肿性脓疱和 Munro 微脓肿。2016 年我国 GPP 粗患病率和发病率分别为 1.403/10 万和 0.629/10 万，呈双峰年龄分布，第一个发病年龄高峰为 0～3 岁 [2]。感染、药物和妊娠等是 GPP 常见的诱发因素。GPP 反复发作给患儿带来了巨大的生理、心理和经济负担，给疾病的长期管理带来了巨大挑战 [3]。

1  发病机制

GPP 的发病机制尚未完全阐明，遗传易感性在 GPP 的发病机制中发挥重要作用，先天性免疫和适应性免疫共同参与其中。白细胞介素（interleukin，IL）-1/IL-36 通路过度激活诱导中性粒细胞趋化因子表达增多，最终导致中性粒细胞浸润是 GPP 发病机制的关键环节 [4]。

1.1 遗传学背景

目前已发现多种基因变异与 GPP 发病相关，其中 IL36RN 基因变异最常见，报告最多的突变位点是 c.115 + 6T>C，在 GPP 患者中发现 IL36RN 双等位基因变异率比单等位基因变异率更高 [5]。IL36RN 基因编码白细胞介素-36 受体拮抗剂（IL-36 receptor antagonist，IL-36Ra）蛋白，其功能丧失性突变可使 IL-36 信号通路过度激活，进而激活下游核转录因子-кB（nuclear factor-κB，NF-κB）和有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路产生大量炎症介质导致 GPP。目前发现与 GPP 相关的基因变异还包括 CARD14、AP1S3、MPO、TNIP1、SERPINA3、SERPINA1、MEFV 和 BTN3A3 等 [4, 6-7]，表明 GPP 存在较为复杂的遗传模式。上述基因也可能影响 IL-36 信号通路，如 CARD14 功能获得突变、AP1S3 和 TNIP1 功能丧失突变可过度激活 NF-κB 参与 IL-36 信号转导，MPO、SERPINA3 和 SERPINA1 功能丧失突变可影响蛋白酶活性进而增强 IL-36 活化 [4]。

IL36RN 基因变异与 GPP 的临床表型具有相关性。IL36RN 基因变异的 GPP 患儿往往发病年龄更小、全身炎症风险高且复发概率更高 [8]。研究发现 IL36RN 基因 c.115 + 6T>C 突变与地图舌具有显著相关性 [4]。IL36RN 基因变异的 GPP 患儿可能更容易伴发连续性肢端皮炎（acrodermatitis continua hallopeau，ACH），而合并寻常型银屑病（psoriasis vulgaris，PV）的概率更低 [9]。

1.2 免疫学发病机制

由 IL-1/IL-36-趋化因子-中性粒细胞轴驱动的先天性免疫在 GPP 的发病机制中起着至关重要的作用 [4]。IL-36 是 IL-1 家族中的一员，在角质形成细胞、上皮细胞和免疫细胞中表达并参与调节皮肤先天性免疫。IL-36 受体在角质形成细胞中高度表达，IL-36 以自分泌方式作用于角质形成细胞，诱导 IL-36 及其他下游炎症因子的产生 [10]。在 GPP 患儿中，IL-36RN 变异导致 IL-36Ra 表达或活性降低，使得 IL-36 激动剂 IL-36α、IL-36β、IL- 36γ可以无限制地与 IL-36 受体结合，异常激活下游 NF-κB 和 MAPK 信号，诱导促炎细胞因子和趋化因子 [如 IL-36、IL-8、IL-23、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、CXC 基序趋化因子配体 1（CXCL1）、CXCL2 和 CXCL20]、树突状细胞和 T 细胞的共刺激分子等表达异常增加，上述炎症介质促进中性粒细胞、T 细胞和单核细胞的募集，导致大量中性粒细胞浸润至表皮形成脓疱 [11]。

TNF-α/IL-23/IL-17/IL-22 轴介导的适应性免疫反应也参与 GPP 的发病机制 [4]。除了 IL-36，细胞因子 TNF-α、IL-17 A、IL-22 和 IFN-γ在 GPP 患者皮肤病变中也表达增多 [4]。有研究发现 GPP 患者皮肤中的 IL-17A 表达明显高于 PV 患者，GPP 患者过表达的基因富集于 IL-17 信号通路并与中性粒细胞浸润相关 [12]。IL-36 信号通路产生的炎症介质可以促进 T 细胞和树突状细胞的增殖活化，活化的树突状细胞分泌 TNF-α和 IL-23，IL-23 激活附近的 Th17 细胞进而产生大量 IL-17A 介导炎症反应 [13]。Lu 等 [14] 对 IL-36 受体抑制剂治疗前后的 GPP 皮肤组织进行对比，发现 IL36RN 表达相对增加，同时 IL-17A、IL-23 和 TNF-α mRNA 表达下调。特异性抑制剂 TNF-α、IL-12/23 和 IL-17 治疗 IL-36 受体拮抗缺乏症（deficiency of interleukin 36 receptor antagonist，DITRA）的有效性也证明了 TNF-α、IL-23、IL-17 在 IL-36 的炎症通路中发挥重要作用，其中 TNF-α抑制剂的有效率为 58%，IL-17 和 IL-12/23 抑制剂的有效率为 100%[15]。有研究发现 IL-22、IL-17A 和 TNF-α等细胞因子可进一步诱导 IL-36 细胞因子的表达增加 [4]。综上，IL-1/IL-36-趋化因子 -中性粒细胞轴介导的皮肤先天性免疫与 TNF-α/IL-23/IL-17/IL-22 轴介导的适应性免疫反应相互协同，形成炎症反馈通路，导致全身性炎症和中性粒细胞性脓疱形成 [4]。

2 治疗进展

GPP 的治疗目标 [8] 包括：急性期应迅速缓解皮肤和全身症状，实现皮损的快速清除，减轻系统性炎症带来的不良后果。长期治疗应维持皮肤和全身症状的持续消退，减少复发，提升患者生活质量，同时保持良好的安全性。国内外 GPP 诊疗指南推荐阿维 A、甲氨蝶呤、环孢素 A 作为儿童 GPP 的传统一线治疗方案 [16-17]，其中阿维 A 和环孢素 A 在儿童 GPP 治疗中应用较多。但传统药物起效慢、疗效有限且长期不良反应较多。近年来基于 PV 的治疗经验和对于 GPP 发病机制的不断认识，靶向抑制 TNF-α、IL-23、IL-17 以及 IL-36 细胞因子的生物制剂治疗 GPP 取得较好疗效，其中 TNF-α抑制剂、IL-17 抑制剂和 IL-36R 抑制剂已被推荐用于治疗儿童 GPP[8]。本文对近年来儿童 GPP 的系统性治疗现状及进展进行综述。

2.1 传统药物

2.1.1 阿维 A 阿维 A 是目前治疗儿童 GPP 的首选药物。国内外指南推荐阿维 A 的起始剂量为每天 0.5～1 mg/kg[16-18]，急性期症状控制后可减量至每天 0.2 mg/kg 维持治疗 [17]，大部分 GPP 患儿在阿维 A 治疗后 1 周症状即有所改善。Miao 等 [19] 报道使用阿维 A（每天 0.5 mg/kg）治疗 16 例 5～12 岁 GPP 患儿脓疱消退、体温恢复正常以及 CRP 恢复正常的平均时间分别为 6 天、6.14 天和 8.73 天，87.5% 的患儿在第 12 周时皮损恢复至正常 [GPP 严重程度日本皮肤病学协会（Japanese dermatological association，JDA）评分（JDA 评分）= 0/1 分]。

阿维 A 常见的不良反应包括 ：皮肤黏膜干燥、血脂异常、肝酶异常等，大部分不良反应呈剂量依赖性，一般通过药物减量、停药及对症治疗可获得缓解 [19]。低剂量使用阿维 A 造成骨骼发育异常的风险尚不明确，一项回顾性研究显示口服阿维 A 剂量每天<1 mg/kg，疗程<90 个月对儿童身高和骨骼发育可能无明显影响 [20]。

2.1.2 环孢素 A 环孢素 A 是一种 T 淋巴细胞的调节剂，主要抑制辅助型 T 淋巴细胞及淋巴因子的产生和释放。环孢素 A 可作为儿童 GPP 急性发作期的短期用药。《脓疱型银屑病诊疗中国专家共识（2022 版）》推荐>1 岁婴幼儿的起始剂量为每天 1～3 mg/kg，控制急性期症状后逐渐减量 [17]。日本 GPP 治疗指南推荐环孢素 A 剂量为每天 2.5～5 mg/kg[18]。宋璞等 [21] 对 17 例 GPP 患儿（5～16 岁，其中 15 例 ≥ 10 岁）进行环孢素 A 治疗，平均有效剂量为每天（4.0±0.4）mg/kg，52.9% 患儿经 2 周治疗后皮损即可明显消退 [GPP 医师总体评估（generalized pustular psoriasis physician global assessment，GPPGA）= 1～3 分]，第 12 周时所有患儿皮损均完全消退（GPPGA = 0 分），有效率为 100%，平均治疗周期为（40. 9±33.7）天，随访期间未发现严重不良反应。张娜等 [22] 使用环孢素 A 治疗 10 例 GPP 患儿（2～11 岁），起始剂量每天 3～5 mg/kg，其中 90% 在用药 1 周内脓疱开始消退，平均总疗程（20.3±4.5）周。

环孢素 A 的主要不良反应有血压升高、肾毒性、肝毒性、多毛症等 [22]，长期用药需定期监测血压、肝肾功能。环孢素 A 的减量或停用过程存在 GPP 复发风险，宋璞等 [21] 采用皮损消退即停用环孢素 A 的间歇给药方式，其复发率约为 35.3%。张娜等 [22] 采用药物缓慢减量的方式，其报道的复发率为 10%。

2.2 生物制剂

2.2.1 肿瘤坏死因子-α抑制剂 阿达木单抗（adalimumab）单用或联合治疗儿童 GPP 具有显著疗效，相较于传统药物更快实现皮损的完全清除，为传统治疗药物反应不佳或对传统药物不耐受的 GPP 患儿提供新的选择。推荐儿童给药剂量为 ：体重 15～30 kg，每次 20 mg；体重>30 kg，每次 40 mg，在第 0 周、第 1 周及之后的每两周皮下注射 1 次 [23]。Du 等 [24] 使用阿达木单抗治疗 7 例伴有 PV 的儿童 GPP（2～13 岁），首次治疗后第 1 周所有患儿症状均得到明显改善，白细胞计数、CRP 和 ESR 均恢复正常，随访至 1 个月时皮损几乎完全清除。通过对既往文献的回顾性分析，发现 6 例难治性儿童 GPP 患者（平均年龄 11 岁±5.01 岁）在阿达木单抗治疗后也表现出满意的效果 [24]。Arasiewicz 等 [25] 报道 1 例 3 岁男性 GPP 患儿经多种传统治疗无效，接受阿达木单抗联合阿维 A 治疗 3 周后皮损几乎完全消退，继续维持治疗并随访至 12 个月未出现复发。一项回顾性研究 [26] 分析了阿达木单抗联合阿维 A 治疗 5 例儿童 GPP（3～13 岁）的临床疗效及安全性。5 例 GPP 患儿接受阿达木单抗（第 0 周、第 1 周及之后的每 2 周皮下注射）治疗同时每天口服阿维 A 0.5 mg/kg。治疗第 4 周时，4 例 JDA 评分较基线改善 ≥ 75%（JDA75），1 例 JDA 评分较基线改善 100%（JDA100），所有患儿停用阿维 A。第 8 周时 5 例患儿均达到 JDA100。治疗 24 周后，阿达木单抗每 3 周皮下注射 1 次。所有患儿维持 JDA 100 至第 40 周时无复发。有文献报道阿达木单抗对于 IL36RN 变异的儿童 GPP 治疗有效 [27]。

依那西普（etanercept）是一种可溶性 TNF-α受体-抗体融合蛋白。Saikaly 和 Mattes[28] 回顾分析 5 例使用依那西普治疗的儿童 GPP，所有患儿表现出良好疗效，最长随访时间达 72 个月 [29]。Cuperus 等 [30] 报道 1 例 IL36RN 变异的 3 岁 GPP 患儿，用依那西普联合阿维 A 维持治疗 6 个月取得较好疗效。

英夫利昔单抗（inflaximab）是一种嵌合抗 TNF-α单克隆抗体。2 例中国儿童 GPP（7 岁和 12 岁）分别接受英夫利昔单抗 3.3 mg/kg 和 5 mg/kg 静脉滴注。发热分别在 24 小时和 72 小时内消退，脓疱在首剂治疗后几天内消退，在初始治疗后的第 2 周、第 4 周、第 6 周、第 8 周及之后每 8 周进行 1 次维持治疗，随访至 12 个月无复发 [31]。1 例 15 岁 GPP 患儿对阿维 A 治疗无效后采用英夫利昔单抗 300 mg 静脉输注，用药 12 小时后体温恢复正常，24 小时后脓疱大部分消退，英夫利昔单抗治疗 3 次后随访至 3 个月无复发 [32]。有报道英夫利昔单抗对 IL36RN 变异的儿童 GPP 患者也有效 [33]。

TNF-α抑制剂常见不良反应包括注射部位红肿和瘀斑，轻微感染如带状疱疹、流感等，严重不良反应发生率较低 [24,26,28,31]。

2.2.2 白细胞介素 17A 抑制剂 司库奇尤单抗（secukinumab）可通过抑制 IL-17A 减少 IL36R 的信号激活。越来越多文献支持司库奇尤单抗治疗青少年儿童及 1 岁以内婴儿 GPP 起效快速并在长期治疗中维持良好的疗效。一项真实世界研究显示，采用司库奇尤单抗治疗 20 例 GPP 儿童（6～12 岁），脓疱消退和体温恢复正常的平均时间为 3.83 天和 2.46 天，起效时间和疗效均优于阿维 A[19]。Wei 等 [34] 对司库奇尤单抗治疗儿童和青少年 GPP 的文献进行了系统评价，纳入 7 篇文献，共计 46 例 GPP 患儿，平均年龄 8.23 岁。治疗 12 周后，所有患儿均达到 GPP 皮损面积和严重程度指数（generalized pustular psoriasis area and severity index，GPPASI）改善 90%（GPPASI 90），约 96% 的患儿实现了病灶的完全清除（GPPASI100）。在 45 周时，有 19 例患儿报道了疗效，89% 达到 GPPASI100。余敏等 [35] 报道了 25 例儿童 GPP（6～18 岁）在初始阶段每周 1 次，连续 5 周接受司库奇尤单抗皮下注射（体重<50 kg，150 mg/次，体重 ≥ 50 kg，300 mg/次），随后每 4 周 1 次按照初始剂量维持治疗。患儿体温恢复正常的平均时间为（3.08±1.55）天，脓疱消失平均时间为（3.36±0.99）天。随访至第 28 周，80% 患儿达到 GPPASI 100，患儿的生活质量和心理健康也得到明显改善 [35]。有文献报道司库奇尤单抗或许可作为 1 岁以内婴儿 GPP 患者的治疗选择 [36-37]。

IL-17A 抑制剂常见不良反应包括：注射部位红肿疼痛、上呼吸道感染、特应性皮炎、肝酶升高、中性粒细胞减少等，不良反应轻微 [34-35]。Wei 等 [34] 报道司库奇尤单抗治疗儿童 GPP 不良反应发生率为 17%，包括 2 例肝酶升高，2 例特应性皮炎，2 例中性粒细胞减少，1 例单纯疱疹，1 例呼吸道感染。无严重不良反应。余敏等 [35] 报道 25 例儿童 GPP 中 2 例出现上呼吸道感染，1 例注射部位疼痛，1 例头痛，2 例湿疹。

2.2.3 白细胞介素-36 受体抑制剂 佩索利单抗（spesolimab）是一种新型人源抗 IL-36R 单克隆抗体，可快速阻断 IL-36 信号转导，实现 GPP 脓疱的快速和持续清除。佩索利单抗是目前我国唯一批准用于治疗 GPP 的生物制剂，适用于成人和体重 ≥ 40 kg 的 ≥ 12 岁青少年 [23]。Chen 等 [38] 首次报道 5 例中国儿童 GPP 患者（4.8～10.6 岁）采用佩索利单抗（体重 20～50 kg，450 mg；体重 ≥ 50 kg，900 mg）治疗，4 例患儿有 IL-36RN c.115+6T>C 突变，包括 3 例纯合突变和 1 例杂合突变。治疗 1 周后，所有患儿的脓疱全部消退，GPPGA 评分为 0/1，4 例患儿达到 GPPASI75。同时检测血浆 IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-17A、干扰素（IFN）-γ、TNF-α、IL-6、IL-8，发现所有炎性因子水平均降低，患儿治疗后 2～8 个月无复发。高剂量佩索利单抗可有效降低 GPP 发作频率 [23]。目前关于佩索利单抗治疗<12 岁儿童 GPP 的文献报道较少，需要进一步临床研究探索其治疗儿童 GPP 的最佳剂量、疗程并观察其长期疗效和安全性。

佩索利单抗常见不良反应为感染，包括尿路感染、流感和上呼吸道感染，其他常见不良反应包括注射部位红肿、乏力、恶心呕吐、头痛等，不良反应发生率不呈剂量依赖性增加 [39]。Chen 等 [38] 报道的 5 例儿童中有 1 例患儿在第 1 周发生上呼吸道感染，无其他不良事件。

3 小结与展望

综上，GPP 具有遗传异质性，IL-36 信号通路过度激活是 GPP 发病机制的核心环节，先天性免疫和适应性免疫相互作用在 GPP 中也发挥重要作用。阿维 A 是治疗儿童 GPP 的首选传统药物，具有较好的疗效和耐受性。阿达木单抗和司库奇尤单抗目前在治疗儿童 GPP 中的应用较为广泛，疗效迅速且安全性良好，可能成为治疗儿童 GPP 的一线药物。IL-36R 抑制剂佩索利单抗具有起效迅速、作用持久、可预防复发的优势，是 GPP 的新型靶向药物。对于难治性儿童 GPP，生物制剂联合传统药物治疗也可取得较好效果。尽管生物制剂在治疗 GPP 方面具有起效迅速、用药频率低等优势，生物制剂目前仍存在价格相对昂贵、长期用药易产生抗药抗体等局限性，需要根据患儿的具体情况和风险因素进行个体化治疗选择。