王卉主任：揭秘急性白血病移植后复发的免疫逃逸

众所周知，现在的时代是免疫的时代，各种靶向治疗和靶向药物层出不穷，给肿瘤患者带来希望。但是复发依旧是主要问题，复发机理很复杂，其中免疫学机制是最近几年新的发现，而对这些机制的深度研究，有助于早预防早治疗，以及采取有效的针对性治疗。

最新研究发现 HLA 与复发关系密切，其中有三个主要因素：HLA 基因组丢失、HLA-II 类抗原表达下调，T 细胞抑制性分子上调。在不同肿瘤中发生率有差别，甚至不同移植类型也有差异。HLA 基因组丢失需要二次移植，而 HLA 表达下调可能会通过使用干扰素γ逆转。T 细胞抑制性分子中，研究最多并且已经取得临床效果的是针对 PD1/PDL1 传导通路的靶向治疗。

上述机制在实体瘤中研究较多，在急性白血病中鲜有研究。为此，王卉主任团队进行了这项工作。

2015 年到 2020 年，河北燕达陆道培医院共进行了 2581 例异基因造血干细胞移植，选取其中 32 例移植后复发病例进行研究，其中 70% 为半相合移植病例，急性髓系白血病（AML）占 60%，其余为 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）、T-ALL 和混合白血病。

所有患者初治和复发都做了 HLA-II 类抗原 (HLA-DR 和/或 HLA-DRDPDQ) 的流式细胞术检查，6 例患者同时进行了 HLA-I 类抗原（HLA-ABC）检测。

初治时均同时进行了染色体和基因组学检测，11 例患者（34%）复发时使用二代测序（NGS）方法做了 HLA 基因位点检测。中位观察时间为 722 天  (0-1950 天), 中位复发时间为 239 天（30-1290 天）。43.75% 的患者出现了 HLA-II 类抗原表达下调，与 NGS 检测结果一致。并且 HLA 下调程度越大，MRD 持续时间越长 。

此外，研究发现，50% (5/10) 的 AML 患者在初治时候有 3 号染色体异常，这些患者更易于发生 HLA-II 类抗原的表达下调。77% 的复发病例出现新的染色体异常，但是没有发现这种异常与 HLA-II 类抗原表达、基因突变、融合基因的相关性。ALL 病例因为例数太少，未出统计学差异。

其中三例患者出现了 HLA 丢失，丢失 HLA-I 类、HLA-II 类抗原各 1 例（均为半相合移植患者），还有一例两者全部丢失（相关相合移植）

王卉主任介绍，HLA-II 类抗原下调发生率与文献报道相似，研究中发现此类患者 MRD 持续时间长，也与最近报道的一些相关机理研究相印证。有研究报道，小鼠模型和体外实验都表明，使用异体淋巴细胞刺激小鼠产生干扰素或者直接用干扰素治疗，可以逆转肿瘤细胞的 HLA-II 抗原表达下调。

这可能部分解释了此类患者治疗有效，只是需要较长时间的原因。与 AML 患者 3 号染色体相关性的问题，是我们首次发现，文献中未找到相关报道。三号染色体是个很复杂的染色体，含有 2 亿碱基对，成百上千的基因，其中包括一些免疫检查点相关基因。可能需要进一步工作研究两者之间的关联性。

总之，我们的工作从免疫学角度发现，近一半的移植后复发急性白血病患者存在 HLA 抗原表达下调和丢失，其中主要为 HLA-II 类抗原表达下调，这些免疫学机制的发现与深入研究，有望揭示急性白血病免疫逃逸的发生，更重要的是，这些患者可能根据检测结果，采用相关个体化治疗获得二次缓解。