近日，桂林医科大学第一附属医院核医学科付巍教授团队联合南方医科大学南方医院唐刚华教授团队及香港大学李学臣教授团队，在国际知名期刊《Journal of Controlled Release》（中科院一区 Top 期刊 IF:11.5）上发表了一项最新研究成果，论文题目为 「Structure-guided design and clinical evaluation of ⁶⁸Ga-GP01 for FAP-targeted PET imaging in solid tumors」 。
该研究基于结构引导的分子设计策略，在传统 FAPI-46 分子结构中引入 N-甲基-苯磺酸侧链，成功研发出新型 FAP 抑制剂 GP01。实验验证表明，相较于传统示踪剂，新研发的 GP01 不仅大幅提升了对 FAP 的结合亲和力，还显著增强了体内稳定性。在此基础上构建的⁶⁸Ga-GP01 示踪剂，经临床评估展现出优异的显像性能，被确立为具备临床转化潜力的高性能 FAP 靶向 PET 示踪剂。
核医学科团队核心成员牟兴宇博士为该论著第一作者，该研究得到国家自然科学基金及广西自然科学基金项目的资助。
文章概要
成纤维细胞活化蛋白（FAP）作为肿瘤相关成纤维细胞的关键标志物，是实体瘤显像的核心靶点，其特异性成像对实体瘤早期诊断、病情分期及治疗方案制定至关重要。临床检测发现，传统 FAP 靶向示踪剂（如⁶⁸Ga-FAPI-46）在实体瘤患者显像中，常因体内稳定性差、药代动力学特性不佳，导致影像对比度不足，难以精准捕捉病灶信息，且与诊断准确性呈负相关，提示传统示踪剂的性能局限可能与实体瘤诊疗延误及误诊风险密切相关。
通过建立实体瘤显像体外实验模型与临床评估体系，团队发现传统⁶⁸Ga-FAPI-46 示踪剂在多种实体瘤模拟环境中（如肺癌、结直肠癌等肿瘤细胞培养体系及动物模型），均存在靶向结合效率低、体内代谢过快等问题。
研究以结构引导设计为核心策略，在传统 FAPI-46 分子中创新性引入 N-甲基-磺酸侧链，成功研发出新型 FAP 抑制剂 GP01。通过体外分子结合实验与体内显像评估，发现 GP01 对 FAP 的结合亲和力显著高于传统示踪剂，且在动物模型体内的稳定性大幅提升，药代动力学特性更符合临床显像需求。
进一步机制研究表明，GP01 优化实体瘤显像效果的关键机制的在于：引入的 N-甲基-苯磺酸侧链可与 FAP 蛋白活性位点的特定氨基酸残基形成额外氢键作用，增强靶向结合特异性；同时，该侧链可减少体内酶对示踪剂分子的降解作用，延长体内半衰期，为充分捕捉肿瘤病灶影像提供充足时间。
值得关注的是，该研究发现新型⁶⁸Ga-GP01 示踪剂可通过双重途径提升实体瘤显像质量：一方面，其自身优异的靶向性与稳定性可直接实现精准显像；另一方面，其在体内代谢过程中，可减少非特异性组织分布，降低背景信号干扰，间接提升影像对比度。这种双重优势有效克服了传统示踪剂的局限，为实体瘤精准显像提供了更可靠的技术支撑。
文章亮点
1. 突破传统示踪剂结构局限： 创新引入 N-甲基-苯磺酸侧链，研发出高性能 FAP 抑制剂 GP01，揭示了示踪剂分子结构优化与 FAP 靶向结合效率、体内稳定性的关联新机制。
2. 拓展 FAP 靶向显像技术路径： 证实新型⁶⁸Ga-GP01 示踪剂可通过自身性能提升与代谢干扰减少的双重途径优化显像效果，为实体瘤影像技术创新提供了新方向。
3. 确立临床转化价值： 通过系统临床评估，明确⁶⁸Ga-GP01 示踪剂的临床适用性，为其后续应用于多种实体瘤的精准诊断奠定了坚实基础，有望推动实体瘤诊疗水平提升。
第一作者 牟兴宇 博士
通讯作者 付巍 教授
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