2 月 28 日是第 18 个国际罕见病日，今年的主题为「不止罕见」。世界卫生组织按患病率定义罕见病，即患病人数占总人口的 0.65‰ 至 1‰，目前全球范围内统计的罕见病种类约为 7000 种。让我们关注罕见，点亮生命之光。
走进罕见病小胖威利综合征
近期，南京医科大学第二附属医院小儿内分泌科的王安茹主任遇到一位因孩子太能吃而烦恼的妈妈。
14 岁的女孩倩倩（化名）身高 139 cm，体重达到 145 斤，还没发育，长得非常白，表情也很「呆萌」。经过一系列检查评估，倩倩确诊得了一种罕见病——普拉德威利综合征。
今天，让我们一起走进「贪吃的天使」——小胖威利的世界。
什么是普拉德威利综合征？
普拉德威利综合征（Prader-Willi syndrome，PWS），俗称小胖威利综合征，又称为肌张力低下-智能障碍-性发育滞后-肥胖综合征，1956 年由 Prader、Labhart 和 Willi 首次描述，是一种复杂的累及多系统的神经行为障碍性疾病。未经治疗的孩子通常在 1～2 岁后开始病态肥胖，他们终生、持续的食欲亢进，伴有内分泌紊乱、认知缺陷、感觉异常和行为困难。国外不同人群的发病率约为 1/10000～1/30000，每年的 11 月 15 日为「小胖威利关爱日」。
小胖威利综合征是怎么引起的？
小胖威利综合征的发病原因主要与染色体 15q11.2-q13 区域的异常有关。以父源基因缺失最常见，来自父亲的染色体 15q11.2-q13 区域的基因缺失，可能是由于染色体断裂、重组等异常情况所致。另外少部分小胖威利是由于母源基因印记异常或母源单亲二倍体所致。基因印记是指某些基因在表达时会受到父源或母源亲本的影响。小胖威利综合征的母源基因印记异常，可能导致父源基因无法正常表达，从而引发疾病。除了染色体缺失和基因印记异常外，染色体 15q11.2-q13 区域的基因突变也可能导致小胖威利综合征。
小胖威利综合征的临床表现
小胖威利的症状复杂，在不同年龄段表现不同，我们来看看倩倩的表现：
1、食欲异常 从不能吃到吃不饱
小胖威利在新生儿和婴儿期表现为肌张力低下和喂养困难，在 2-5 岁之间食欲增加，到大约 8 岁时发展为明显的食欲亢进。妈妈说倩倩刚出生那一年，不太会吃奶，体重长得慢，住了几次院，有次差点没救过来。她的身体发育和智力发育都比同龄宝宝偏慢，更晚学会翻身、坐立、爬行和走路。随着年龄增长，倩倩的上述症状逐渐改善，但新的问题也随之出现，2 岁后的倩倩对食物有着难以满足的渴望，体重迅速增加、严重肥胖。
倩倩的食欲亢进和脑子相关，饥饿/饱腹回路和下丘脑/垂体主轴的下丘脑功能出现了障碍，她无法自我控制。妈妈说：「要是不控制，她就一直吃个不停，像吹气球一样迅速发胖。」 「平时看起来不太聪明，但在吃的方面，她比普通人聪明百倍！」「厨房肯定是上锁的，还是防不胜防，宝贝会偷拿钥匙去开厨房门，吃的东西无论藏到哪里都能翻出来。」 「找不到能吃的正常食物，她甚至会吃生鸡蛋、直接吃速冻的饺子馄饨。」 「只要是宝贝认为能吃的，都可以进他们的肚子，包括垃圾桶的食物、狗粮、不认识的药片。」
2、特征性面容和体征
小胖威利具有一些特征性的面容和体征，婴儿期更加明显：皮肤和头发色素减退、长颅、窄脸、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角向下、身材矮小，手、脚和生殖器官也较小。倩倩的皮肤比爸妈更加白皙，她的脸比较窄，额头也很小，眼睛是单眼皮、长得像杏仁，嘴唇薄薄的、向下撇。14 岁的倩倩低于同龄女孩的平均身高将近 20 cm，和胖胖的身形相比，她的手和脚却非常小。
3、智力障碍和行为问题
小胖威利的智力发育低下，智商大多在 50-70 分之间，在学习和理解新事物方面可能会遇到困难。同时表现出一些行为问题，如脾气暴躁、易怒、固执、强迫行为，甚至情绪爆发和疼痛阈值过高而导致皮肤抓伤等，影响他们的日常生活和社交活动。倩倩一直在上学，但从一年级开始各门功课就没有及格过，因此经常发脾气，后来学校经过讨论后允许倩倩只上学、不考试。
4、性发育迟缓和肥胖并发症
小胖威利的孩子性发育迟缓、性腺功能低下、第二性征发育不全，甚至不育。倩倩 14 岁了还没有来月经，性激素水平低下，子宫卵巢也没怎么发育。
由于长期的食欲过度和肥胖，小胖威利到了成年，将面临一系列肥胖相关并发症，如糖尿病、高血压、心血管疾病、睡眠呼吸暂停综合征等。这些并发症会严重影响患者的生活质量和预期寿命。倩倩已经有糖尿病的表现，耳鼻喉科的睡眠多导图检测也发现她有严重的阻塞性睡眠呼吸暂停。
如何诊断小胖威利综合征？
小胖威利的临床症状复杂多样，上述特征有助于医生进行初步诊断，但也容易被误诊为其他疾病。例如，婴幼儿期常被误诊为脑瘫，儿童期极易被误诊为单纯性肥胖症。
王主任团队根据倩倩婴儿期肌张力低下伴喂养困难、儿童期食欲过度、肥胖、智力障碍、特殊面容和体征等临床表现，结合遗传学精准检测（甲基化多重链接依赖探针扩增技术，MLPA），明确诊断倩倩为普拉德威利综合征。
小胖威利综合征如何治疗管理？
小胖威利综合征是一种复杂的遗传性疾病，目前暂无治愈办法。由于存在智力障碍和行为问题，家长和医护人员需要给予患儿充分的关爱和理解，通过综合管理和干预，改善生活质量，帮助他们更好地融入社会。具体方法如下：
1、饮食营养管理
饮食管理是小胖威利综合征治疗的核心，包括控制食欲、营养支持和心理支持等行为干预。二附院小儿内分泌专科医生和营养科合作，制定倩倩的专属食谱，在避免高热量食物的同时，保证其生长所需营养。专科护士对倩倩的家人宣教提醒：将食物放在宝贝不易接触的地方或上锁。同时，儿保心理科医生通过行为干预和心理辅导，帮助倩倩建立良好的饮食习惯，通过分散注意力、增加活动量等方式来减少她对食物的过度渴望。
如上所述，小胖威利综合征涉及多个系统的异常，需要小儿内分泌科、康复科、心理科、骨科、营养科等多学科协作管理，且需要家庭、社会和环境等多方面的综合管理，提高患儿的生活质量。
2、激素替代治疗
生长激素可促进生长、改善体脂率，同时改善智力发育，是小胖威利综合征的重要治疗手段之一。小胖威利一旦确诊，建议尽早使用治疗，2 岁以内用药效果更佳。青春期发育迟缓的小胖威青少年可能需要性激素治疗，部分患者可能需要补充甲状腺激素或糖皮质激素。
3、长期管理与教育
小胖威利的孩子长期过度肥胖，易发生肥胖并发症，需要定期监测体重、身高、血压、血糖、血脂及各项内分泌指标，及时发现并处理异常问题。要鼓励贪吃的宝贝们保持规律运动，控制体重，定期进行健康检查。家庭成员需学习相关知识，掌握护理技巧，必要时寻求心理支持。
此外，特殊教育对于小胖威利来说也是非常重要的，根据患儿的智力水平和学习能力，制定个性化的教育计划，帮助他们掌握基本的生活技能和知识，提高其自理能力和适应能力。
小胖威利虽然不能治愈，但早期诊断和合理干预对于改善其生活质量、预防严重并发症和延长寿命至关重要。如果怀疑孩子可能患有小胖威利，建议尽早进行专业评估和咨询。
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