发布于：2022-06-13

原创

潘静主任团队：供者来源与自体 CD7 CAR-T 疗法新进展

北京高博博仁医院

2022-06-13 16:58:55

2022 年 6 月 3 日～7 日，一年一度的全球肿瘤领域盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会盛大召开。作为肿瘤研究和治疗领域最权威和最具影响力的学术交流盛会，ASCO 年会云集世界顶尖专家学者，聚焦诊疗困境，引领实践革新，不断推动肿瘤学领域创新与发展。

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院潘静主任团队开展的一项「供者来源 CD7 CAR-T 治疗急性 T 淋巴细胞白血病（T-ALL）Ⅰ期临床研究的更新疗效和安全性报告」将以壁报形式精彩亮相。值得一提的是，该研究曾在 2021 ASCO 年会获选大会口头报告，同时获选 2021 ASCO 年度会议 Highlight 摘要，受到了业内广泛关注。

此外，潘静主任团队开展的一项「自体 CD7 CAR-T 治疗难治或复发急性 T 淋巴细胞白血病/淋巴瘤（r/r T-ALL/LBL）」研究成果也入选 2022 ASCO 壁报展示。供者来源 CD7 CAR-T 和自体 CD7 CAR-T 的全面探索，将为 T 系血液肿瘤患者带来更多福音。为此，我们特别邀请潘静主任解读研究内容，阐明临床意义，展望发展未来。

研究者说

Q1 您团队主导的供者来源 CD7 CAR-T 治疗 T-ALL 的Ⅰ期临床研究继 2021 ASCO 年会以口头报告形式精彩亮相后，更新数据再度入选今年 ASCO 年会，研究受到了国际肿瘤学界权威大会的持续关注与肯定，您认为主要原因有哪些？

潘静主任：目前，CD7 CAR-T 疗法的探索仍处于早期阶段，其在 T 系肿瘤治疗领域的探索也是近两年刚刚开始，而我们团队在 CD7 CAR-T 的探索中起步较早，因此我们的研究成果受到了全球业内同行的关注。

我们的研究团队从两年前就开始了 CD7 CAR-T 治疗 T 系肿瘤的Ⅰ期临床研究初步探索（CAR 由上海雅科生物科技提供），本次 ASCO 大会入选了研究的更新数据。作为起步稍早一些的研究团队，我们有义务把观察到的一些临床现象和数据展示给大家，同时也希望为 CD7 CAR-T 在 T 系肿瘤中的应用带来了更长线的临床资料，供更多的同道参考。

Q2 除了供者来源 CD7 CAR-T 在 T-ALL 中的探索，今年 ASCO 年会还入选了您团队参与的自体 CD7 CAR-T 疗法治疗 r/r T-ALL/LBL 的Ⅰ期临床研究成果。在供者来源 CD7 CAR-T 探索的基础上，在 T 系肿瘤中开展自体 CD7 CAR-T 疗法的探索，出于哪些考量？

潘静主任：在研究的初期，我们团队主要探索了供者来源 CD7 CAR-T 在 T 系肿瘤患者中的应用，但在研究过程中，我们逐渐发现每一个患者有自己的特殊性，而供者来源 CAR-T 和自体 CAR-T 也有各自的优缺点。

Nat Rev Clin Oncol 曾经发表了一篇针对我们团队供者来源 CD7 CAR-T 探索成果的评述文章 1，并且对供者来源和自体 CD7 CAR-T 的优缺点进行了深入分析。基于供者来源和自体 CD7 CAR-T 不同的适应证和适用人群，为了让患者得到更合适的治疗，我们在开展供者来源 CD7 CAR-T 探索的同时，也同时开展了自体 CD7 CAR-T 的研究。

Q3 您认为供者来源 CD7 CAR-T 和自体 CD7 CAR-T 各自的临床优势和治疗价值有哪些？

潘静主任：与 B 系肿瘤相比，CAR-T 疗法在 T 系肿瘤中的临床应用具有更高的难度系数。由于大多数入组 CAR-T 临床试验的 T 系肿瘤患者都处于末线治疗阶段，这类患者的自体 CAR-T 治疗面临更高的要求：第一，从患者体内取出的正常 T 细胞，质量和活性都要很好；第二，正常 T 细胞的数量要满足拷贝的需求；第三，要把正常的 T 细胞和肿瘤 T 细胞分开，避免 CAR-T 产品制备的污染。

根据我们的临床经验，外周血肿瘤负荷较小，化疗线数较短、特别是没有经过环磷酰胺方案化疗的患者 T 细胞的活性相对较好，我们更倾向于为这类患者进行自体 CD7 CAR-T 治疗，其优势在于治疗的副反应很小。我们入组的接受自体 CD7 CAR-T 治疗的患者，基本上都在回输 15 天后就出院了，住院时长相对较短，临床不良反应非常轻；此外，自体 CD7 CAR-T 治疗后桥接移植的时间更为弹性，患者可以有足够的时间等待非血缘移植。

与自体 CD7 CAR-T 相比，供者来源 CD7 CAR-T 的应用范围更广，能够满足更多末线阶段患者的需求，并且治疗的缓解率很稳定，但是患者后续移植的时间相对固定，患者在移植阶段可能面临更多的挑战。

Q4 未来 T 系肿瘤 CAR-T 治疗领域将进一步开展哪些探索，让更多患者获益？

潘静主任：CAR-T 治疗在 T 系肿瘤中短期不良反应的控制至关重要，尤其是对于伴纵隔包块的患者。在临床实践中，B 系肿瘤患者伴髓外病变时，CAR-T 治疗 20～40 天左右可能会有假进展出现，而对于 T 系肿瘤而言，很多患者有纵隔占位，CAR-T 治疗后的假进展很容易引起患者的气道梗阻，导致缺氧等不良事件，因此 CAR-T 治疗的安全性需要得到重视。

同时，希望各个研究中心通过临床研究数据和经验的共享，在提高 CAR-T 治疗短期安全性的同时，进一步随访 CAR-T 在 T 系肿瘤中的长期获益，更好地优化患者巩固治疗的策略。

此外，导致 CAR-T 治疗后 T 系患者复发的相关因素也非常值得探索，复发人群的特点、复发的原因、复发的形式等问题都有待进一步的解答，以帮助我们尽早采取有效的干预措施。

研究摘要

摘要号 7023：供者来源 CD7 CAR-T 治疗 T-ALL 的Ⅰ期临床研究更新疗效和安全性报告

1 研究方法

在既往供者来源 CD7 CAR-T 治疗复发或难治 T-ALL（r/r T-ALL）Ⅰ期临床研究（Pan et al. J Clin Oncol 2021;39:3340-3351）的基础上进行疗效与安全性更新结果分析。

CAR-T 细胞回输的目标剂量为每公斤体重 1×106（±30%）个细胞。主要研究终点为治疗的安全性，次要研究终点为治疗的疗效。患者生存状态被持续记录，而严重不良事件（SAE）则记录至患者接受其他抗白血病治疗。

2 研究结果

① 安全性报告

20 例患者接受了 CAR-T 细胞回输，其中 19 例（95%）患者有效。截至 2022 年 5 月 16 日，对 19 例患者进行中位 19（16～21）个月随访。

观察到的短期不良事件包括 3 级或以上细胞因子释放综合征（CRS，10%）以及 1～2 级移植物抗宿主病（GVHD，60%），均可控。在 5 例患者中共计观察到 6 起迟发（＞回输后 30 天）SAE，包括既往研究中曾报告的 2 起，以及本次新观察到 4 起：1 例患者在回输后 11 个月时发生 4 级肠道 GVHD，并在回输后 12.3 个月时发生 5 级肺炎；1 例患者在回输后 8.7 个月时发生 5 级铜绿假单胞菌肺炎；1 例患者在回输后 11 个月时发生 3 级巨细胞病毒（CMV）脑炎，且在回输后 13.3 个月时恢复。

所有严重感染均发生在未接受后续治疗的患者中，这些患者体内的总 T 细胞中位计数为 300.03/μL（范围：121.46～512.83/μL），尽管稳步增加，但仍显著低于正常水平。

② 疗效报告

回输后第 30 天，患者的客观缓解率（ORR）为 95%，完全缓解（CR）率为 85%。随访的 19 例患者中，2 例（11%）患者分别在回输后第 55 天和第 271 天退出试验，接受其他抗白血病治疗。

在 10 例（53%）未接受进一步治疗的患者中，截至最后一次随访，所有患者均持续检测到 CAR-T 细胞，其中 3 例患者仍维持缓解状态，3 例患者出现复发（1 例 CD7+，2 例 CD7-）；4 例患者死于感染。

还有 7 例（37%）接受了造血干细胞移植（HSCT），移植后未检测到 CAR-T 细胞。其中，2 例患者仍维持缓解状态，4 例患者复发（3 例 CD7+，1 例 CD7-），1 例移植相关死亡。

患者疾病复发的平均时间为 6（4～10.9）个月；1 年无进展生存（PFS）率为 51.6%，1 年总生存（OS）率为 72.5%。

3 研究结论

供者来源的 CD7 CAR-T 细胞疗法在 r/r T-ALL 患者的治疗中表现出令人鼓舞的结果。CD7 阴性复发通常发生在 CAR-T 细胞监测下，可能是影响长期疗效的主要因素。迟发性 GVHD 和感染可能会发生并应谨慎处理。

摘要号 7035：自体 CD7 CAR-T 治疗 r/r T-ALL/LBL 的Ⅰ期临床研究

1 研究方法

2021 年 9 月～2022 年 1 月，研究纳入 5 例 CD7+ r/r T-ALL/LBL 患者（编号 Pt1～Pt5），平均年龄为 3.8（1.9～13）岁。

入组时，Pt1 和 Pt4 有髓外病变，其中 Pt1 伴纵隔肿瘤，胸水检出原始细胞；Pt4 有中枢神经系统（CNS）侵犯，受累程度评估为 CNS 3；Pt2、Pt3 和 Pt5 经流式细胞术检测，骨髓中位原始细胞为 1.35%（0.07%～7.31%）。

前 3 例患者进入第一个剂量组接受了每公斤体重 5×105（±20%）个 CAR-T 细胞，未发生 DLT；患者 4 未达到预先设定的剂量水平。根据剂量递增设计，患者 5 进入第二个剂量组，接受了每公斤体重 1×106（±20%）个 CAR-T 细胞。第二个剂量组正在进行探索中，最大耐受剂量（MTD）尚未确定。

主要研究终点为自体 CD7 CAR-T 治疗的安全性，次要研究终点为疗效。

2 研究结果

① 安全性评估

回输 30 天内，未发生剂量限制性毒性（DLT），未观察到神经毒性、GVHD 或感染。有 3 例患者出现过 CRS，其中 1 例评估为 3 级；所有患者均出现了 3～4 级血液学毒性，且在回输 30 天内恢复至 2 级。所有不良反应可逆且可控。

② 疗效评估

4 例（80%）患者在回输后第 30 天达到 CR，仅 1 例中枢神经系统白血病（CNSL）患者（Pt4）无应答（NR），退出试验接受其他治疗。

4 例 CR 患者中位随访 5.1（2～6.8）个月，在回输后中位时间 47（45～87）天时接受了 HSCT。2 例患者在 HSCT 后复发，其中 1 例在移植后 1.4 个月出现 CD7-复发，另 1 例在 HSCT 后 4.2 个月出现 CD7+复发。1 例患者在 HSCT 后 0.4 个月死于败血症；1 例患者仍维持 CR 状态。

③ CAR-T 细胞扩增

经流式细胞术检测，5 例患者外周血中 CAR-T 细胞的中位峰值为 319/μL（范围：1.71～561/μL）；在 HSCT 前，5 例患者均通过 PCR 检测到 CAR 拷贝数。

同时，研究观察到 CD7 阳性的正常 T 细胞在回输后被清除，与此同时 CD7 阴性 T 细胞在患者体内增加，有助于维持机体 T 细胞总数量。

3 研究结论

自体 CD7 CAR-T 治疗 r/r T-ALL/LBL 显示出较高的 CR 率（80%），不良事件轻微且可控，患者体内 CD7 阳性的正常 T 细胞在回输后被清除是常见的。患者缓解后未发生明显的血液学毒性和 GVHD，可以有较长的时间（＞2 个月）等待移植。

参考文献：

[1] Teachey DT, Hunger SP. Anti-CD7 CAR T cells for T-ALL: impressive early-stage efficacy. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(11):677-678. doi:10.1038/s41571-021-00556-3

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