近日，西安交大一附院刘冰教授团队在《Advanced Science》封面发表了题为《Cinnamic-Hydroxamic-Acid Derivatives Exhibit Antibiotic, Anti-Biofilm, and Supercoiling Relaxation Properties by Targeting Bacterial Nucleoid-Associated Protein HU》的研究论文。该研究从细菌的天敌 「 噬菌体 」 入手，基于噬菌体天然的抑菌机制，创新性地开发出一类可精准靶向细菌类核相关蛋白 HU 的小分子候选药物——肉桂羟肟酸衍生物（CHADs），为解决全球抗生素耐药问题提供了全新策略。
全球范围内，抗生素耐药性正以前所未有的速度蔓延。据预测，若无全新机制抗菌药物问世，至 2050 年，耐药菌感染每年将导致约一千万人死亡，成为比癌症更为严峻的公共卫生挑战。
细菌类核相关蛋白 HU 在几乎所有病原菌中高度保守，负责维持基因组三维结构、调控 DNA 超螺旋、参与生物膜形成等多种核心生命过程。然而，由于 HU 缺乏典型酶活性，长期以来难以被作为可行的药物靶点。
针对这一困境，研究团队从噬菌体抑制 HU 的天然策略中获得关键启示。刘冰、王亚文团队曾在 PNAS 报道，SPO1 噬菌体分泌 Gp46 蛋白，通过特异性结合 HU 并阻断其与 DNA 的相互作用，导致细菌基因组失去结构稳定性，最终导致死亡，从而实现高效「结构性杀菌」。基于此机制，团队提出设想：能否开发出可模拟 Gp46 功能的小分子抑制剂，将 HU 转化为可成药的抗菌靶点？
为实现这一目标，研究团队运用华为科技的「盘古」药物大模型构建虚拟筛选体系，系统评估了 DrugBank 数据库中数千种化合物与 HU–DNA 界面的结合潜力。筛选结果显示，一类含有「肉桂羟肟酸」骨架的小分子可高度模拟 Gp46 的作用模式，稳定占据 HU 关键结合区域。研究团队据此将该类分子命名为：肉桂羟肟酸衍生物（cinnamic-hydroxamic-acid derivatives，CHADs），并展开系统性功能验证。
研究团队根据 HU 蛋白的特性与其参与的生物学功能，从核区解构、DNA 拓扑紊乱到生物膜破坏，多角度地验证了 CHADs 对细菌生存的影响。CHADs 处理后的细菌表现出典型的 HU 功能受损表型——核质弥散、细胞形态拉长、染色质结构紊乱。生化实验进一步证明 CHADs 可直接抑制 HU 与 DNA 的结合，从根本上破坏细菌基因组的三维结构组织。这种 「 结构性杀菌 」 方式不同于传统的代谢抑制或细胞壁靶向抗生素，它从细菌生命的最核心层面切断了生存基础。
更令人关注的是，CHADs 在 DNA 拓扑调控中展现出一种前所未有的作用方式。团队利用 bTMP 探针和转录组学分析发现，CHADs 能显著降低 DNA 超螺旋度，引发数百条基因通路的重编程，大幅削弱细菌面对环境压力时的动态调控能力。这种「非拓扑酶依赖」的拓扑紊乱机制，区别于喹诺酮类等传统抗生素的酶抑制模式，为抗菌药物在拓扑层面的创新提供了全新思路。
与此同时，由于 HU 会被细菌主动外排到细胞外，与环境 eDNA 结合并成为生物膜形成提供骨架。CHADs 对细菌生物膜的抑制也表现出显著的普适性。在金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌等菌种中，CHADs 不仅阻断生物膜的形成，还会使成熟生物膜呈现松散、易崩解的结构特征。其分子基础在于 HU 抑制导致 DNA 构象从稳定的 Z-DNA 向更脆弱的 B-DNA 转变，使生物膜失去关键的结构支撑。这种基于「构象变化」驱动的破坏策略，不依赖菌种特异通路，也更不容易产生耐药性。
在抗菌效果验证中，CHADs 展现出跨革兰阳性和革兰阴性多种重要致病菌的广谱活性，包括金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌以及结核分枝杆菌等。团队筛选出的候选分子 R4Cl 的抑菌表现甚至可媲美部分经典抗菌药物。更为重要的是，CHADs 的耐药频率低至～10⁻¹⁰，远低于传统抗生素，意味着细菌难以通过简单突变逃逸 HU 靶向机制。动物实验进一步增强了这一体系的成药潜力。无论是在小鼠皮肤感染模型，还是在脓毒症模型中，CHADs 均能显著降低体内菌量并提升存活率。其安全性也通过小鼠毒理实验得到初步验证，为未来的药代动力学与成药性优化奠定基础。
实验表明，CHADs 处理可导致细菌出现典型 HU 功能缺失表型，包括核质弥散、细胞形态异常、染色质结构紊乱等。进一步生化验证显示，CHADs 能直接抑制 HU 与 DNA 的结合，从而在根本上瓦解细菌基因组的空间组织。这种以破坏基因组结构为核心的新型杀菌机制，完全区别于现有抗生素的代谢抑制或细胞壁靶向模式，展现出独特的「结构性杀菌」特征。此外，CHADs 还能显著干扰 DNA 超螺旋状态，破坏细菌对环境压力的适应能力，并有效抑制生物膜的形成与结构稳定性，展现出多维度、系统性的抗菌效果。
该研究首次系统证实了 HU 作为抗菌药物靶点的「非拓扑酶依赖」，不仅为开发克服耐药菌感染的全新药物奠定了科学基础，也展示了一条从天然微生物互作中发掘抑菌策略、再通过 AI 手段实现小分子转化的创新研发路径。
西安交通大学第一附属医院为该论文第一完成单位，西安交通大学博士生陈欢为第一作者，帝国理工学院 Steve Matthews 教授、华为科技乔楠博士、华中科技大学同济医学院李岩教授、西安交通大学第一附属医院刘冰教授为共同通讯作者。研究受到国家重点研发计划和国家自然科学基金等资助，并得到了中国科学院武汉病毒所、华为科技有限公司的大力支持。
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