聚焦儿童食物过敏·胡燕教授篇|关注儿童食物过敏管理中的热点问题

来源：临床儿科杂志

本文作者：胡燕

作者单位：国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院保健中心

本文发表于《临床儿科杂志》2024 年第 42 卷第 4 期

摘要：临床上食物过敏的管理主要包括回避过敏食物和多学科合作对症治疗。低敏配方是牛奶蛋白过敏婴幼儿重要的营养来源，医生应合理选择并规范使用低敏配方。食物阶梯疗法已应用于管理轻中度非 IgE 介导食物过敏儿童。开展食物过敏个体化治疗是未来的方向。

关键词：食物过敏；个体化治疗；儿童

近几十年来，食物过敏作为「过敏性疾病流行」的第三个高潮，已成为备受关注的全球公共卫生问题之一，受到全世界家庭和临床医师的普遍关注。然而，由于其发病机制复杂、临床症状多样且无特异性、缺乏确诊的生物标志物和有效的治疗措施，给临床诊治带来困难，也使其成为现今学术讨论的焦点。

国内学术组织和专业学组近十年来陆续发表了食物过敏规范化诊治的相关指南、专家共识。然而，食物过敏的漏诊、误诊、甚至过度诊断在临床普遍存在，特殊医学用途配方食品（foods for special medical purpose，FSMP) 滥用的现象也并不少见。例如部分家长甚至医师将婴儿早期常见的哭闹、溢奶、皮疹等问题都归因于牛奶蛋白过敏，导致不必要的食物回避，影响儿童正常生长发育及家庭生活质量。目前家长对食物过敏的过度关注一方面与社会环境中各种渠道的「伪科普」或商业推动有关，另一方面也与部分医务工作者对食物过敏知识匮乏有关。本文重点关注儿童食物过敏管理中的热点问题，从症状鉴别、诊断方法的选择和结果解释、治疗管理等不同角度对儿童食物过敏管理中的热点问题进行回应，以期临床医师了解食物过敏诊治现状及研究进展，能更准确地诊断和管理食物过敏儿童。

1  如何合理规范使用低敏配方

中国儿童最常见的食物过敏原为鸡蛋和牛奶。因牛奶是婴幼儿期的主要营养来源，合理规范地使用替代食品对于促进健康生长至关重要。然而，国内外临床医师对于低敏配方的使用均存在误用或滥用的情况。国外调查数据显示，澳大利亚的氨基酸配方处方量在 2000—2010 年期间增加了 10 倍，而英国的氨基酸配方处方量在 2005—2018 年期间也增长了 10 倍 [1]。低敏配方使用量的增加与食物过敏患病率增加的证据并不匹配，提示专业配方奶使用增加可能反映了商业驱动的过度诊断，即医师或家长被鼓励将不太可能由牛奶蛋白过敏引起的症状考虑为牛奶蛋白过敏，并开始替代治疗 [1]。目前，尚无权威数据统计中国儿童低敏配方使用情况。由于国情不同，中国食物过敏儿童使用低敏配方的费用基本由家长支付。有报道显示，食用氨基酸配方粉的患儿家长生活质量更差，这可能与家长经济负担较重有关 [2]。因此，在临床引入口服食物激发试验，合理规范管理低敏配方的使用势在必行。

实际上，国内外食物过敏相关指南中均强调了对于牛奶蛋白过敏的饮食管理「轻重有别」的原则。对于母乳喂养的牛奶蛋白过敏者，建议继续母乳喂养，母亲针对性避免摄入牛奶和含牛奶食物并补充钙和维生素 D；而人工喂养儿牛奶蛋白过敏时，症状表现为轻中度者首选深度水解配方，重度者（如严重过敏反应、因过敏导致低蛋白血症、贫血、生长受限等）或特殊类型食物过敏（如嗜酸粒细胞食管炎）或不能耐受深度水解配方者则首选氨基酸配方。因此，在选择低敏配方的时候，临床医师应充分评估患儿疾病表型（phenotype）和症状严重程度。此外，低敏配方的使用时间也与食物过敏表型和内型（endotype）相关。对于大多数牛奶蛋白过敏患儿，建议使用低敏配方至少 6 个月或至 9～12 月龄。然而，研究发现，轻中度食物蛋白诱导的直肠结肠炎等非 IgE 介导的食物过敏更容易出现耐受。因此，在医师监测下，每 3～6 个月评估有助于个体化管理低敏配方使用时间。相反，对于 IgE 介导的过敏患儿，应与家长充分沟通低敏配方使用时长，避免频繁更换配方。对于牛奶蛋白过敏患儿的降阶梯疗法亦需遵循「轻重有别」原则。如重度牛奶蛋白过敏者，使用氨基酸配方喂养 6 个月后可在医师评估后在监测下使用深度水解配方激发，无症状者再用部分水解或标准配方奶激发；而轻中度牛奶蛋白过敏患儿则可直接用标准配方奶激发，根据激发结果选择恰当配方进行喂养。

需要强调的是，治疗食物过敏所需低敏配方应选择取得国家 FSMP 注册证书的产品。我国 FSMP 管理要求指出「应在医师或临床营养师的指导下，单独食用或与其他食物配合使用」。《特殊医学用途配方食品临床管理专家共识（2021 版）》中指出，涉及 FSMP 应用的相关医务人员，需经过 FSMP 相关知识、规范应用和管理的培训并考核合格，遵循规范化诊疗流程开具 FSMP 处方 [3]。只有加强 FSMP 全过程监管、培训医师或临床营养师 FSMP 知识及使用规范，提升社会各界对 FSMP 的认知水平，才不致发生 2019—2020 年曝光的类似以「固体饮料」充当 FSMP 售卖或使用的情况。

2  食物阶梯疗法适用于哪些过敏儿童

关于食物过敏是否可以进行脱敏治疗的问题，实际上已有很多关于食物特异性免疫疗法的研究。美国在 2020 年已批准了用于花生口服免疫治疗的制剂上市 [4]。然而，相对于食物特异性免疫疗法，食物阶梯疗法（food ladder）在临床应用上更为广泛。

临床证据显示 [5-6]，约 73% 的牛奶过敏、80% 的鸡蛋过敏个体可耐受烘焙食物。而且，经常摄入可耐受形式的食物有助于快速诱导耐受，使儿童可以尽早尝试更易诱发过敏症状的食物形式。这为食物阶梯疗法的开展提供了可能。食物阶梯疗法是一种在家庭中对食物过敏儿童采取的膳食提升治疗方案，即将经不同程度加热处理后的食物过敏原逐渐暴露于患儿膳食中，以促进其自然耐受形成的过程。食物阶梯疗法最初由英国过敏和临床免疫委员会提出，现已经在欧洲广泛应用于非 IgE 介导的轻中度食物过敏管理 [7-8]。从严格回避过敏原到食物阶梯疗法，表明食物过敏管理逐渐从被动调节免疫系统转变到主动积极疗法。2020 年《中国婴儿轻中度非 IgE 介导的牛奶蛋白过敏诊断和营养干预指南》[9], 首次在中国提及「牛奶蛋白的梯度引入」概念，为食物过敏饮食管理提供了一种新思路。

鸡蛋和牛奶阶梯是最经典的食物阶梯。从烘焙的产品（如饼干和烤松饼，至少 180 度 30 分钟）到煮熟的形式（如煮熟的鸡蛋，烙饼，煎饼等），逐渐过渡到少加工产品（如冰淇淋和鲜奶油等），最后添加巴氏杀菌牛奶或适合的婴儿配方奶粉 [7,10]。整个过程逐渐降低食物加热程度，缓慢增加食物蛋白含量。在梯度引入过程中应注意是否有过敏症状出现，比如口周发红、荨麻疹、呕吐、便血等。如果发生过敏反应，须立即停止食用当前阶段食物，退回至之前能耐受阶段的食物类型。由于膳食文化习惯不同，很多地区或国家根据自己的国情制定了本土化的「食物阶梯」，如欧洲、加拿大、澳大利亚等。值得注意的是，食物阶梯疗法的核心是通过高温使过敏原中不稳定的构象表位在加热过程中发生二硫键断裂而变性，阻止其被已形成的过敏原特异性 IgE 识别 [6]。能耐受烘培形式牛奶或鸡蛋的儿童仍然可能对煮熟或新鲜的牛奶或鸡蛋过敏。此外，经加热处理的食物含有的实际致敏原剂量受食物基质、加热程度和其他因素等影响，所以在选择阶梯疗法的产品时，结果可能会有很大差异。上述问题在采用阶梯治疗时都应加以必要的关注。

食物阶梯疗法并非绝对安全。最近有对烘焙牛奶产品（商店购买的小松饼）发生致死反应 (均发生于哮喘患者) 的报道 [11]。所以在应用食物阶梯疗法前，应详细了解患者的年龄、哮喘发作情况、严重过敏反应发生情况、依从性等。以加拿大为例，食物阶梯疗法仅用于轻度 IgE 介导的牛奶和/或鸡蛋过敏的学龄前儿童，其禁忌症包括既往有过危及生命的过敏反应发作、吸入性类固醇治疗仍未得到充分控制的哮喘、近期重度发作的哮喘、语言障碍或认知障碍等情况 [9]。因而，食物阶梯疗法应在过敏专科医师评估适应症和安全性的情况下开展，要求患者定期接受随访 (至少每 6 个月 1 次)，以降低不良反应风险。

3  食物过敏个体化/精准治疗如何开展

个体化治疗，甚至是精准治疗是疾病管理的最终目标。目前临床上常用的食物过敏治疗措施主要为严格回避过敏食物同时进行多学科协作的对症治疗，但这仅仅是食物过敏患者通用的治疗原则，开展食物过敏个体化治疗才是未来的方向。

由于过敏原、发病年龄、症状出现时间、耐受阈值、共患其他特应性疾病、自然缓解以及对免疫治疗的反应等不同，食物过敏患者的临床表现异质性强，这些均会影响其个体化治疗效果。临床上除对症治疗外，细化食物过敏相关疾病的表型和内型可以更好地帮助个体化治疗，特别是在预测其病程、发生严重反应的可能性、是否有必要采取严格饮食回避等方面 [12]。以表型为例，除牛奶蛋白诱导的肠病外，其余食物过敏相关胃肠道疾病无需使用无乳糖的低敏配方。通过病史询问或口服食物激发试验确定食物过敏个体能耐受的最大剂量，根据患儿对烘焙类或充分煮熟的食物耐受情况、症状严重程度考虑是否采用食物阶梯疗法等。

此外，明确疾病内型亦有助于开展个体化治疗。IgE 介导的食物过敏较非 IgE 介导者出现临床耐受的时间更晚，可能需要更长时间的脱敏治疗。通过过敏原组分检测可以区分真正过敏还是交叉过敏，判断疾病的严重程度及发生严重过敏反应的风险，预测免疫治疗疗效。通过内型鉴别，可筛选适合的 IgE 介导的过敏患者，开展口服免疫疗法或者联合抗 IgE 单抗治疗。近年来，有学者对食物过敏开展了「组学」方面的研究，所获结果也有望作为特定内型的潜在生物标志物，为个性化的营养和/或医疗干预提供思路。

总之，食物过敏是一个复杂的疾病群，诊治过程中常常需要多学科团队合作。临床医师需要从症状鉴别诊断学的角度出发，正确且有针对性地选择诊断方法，严格把握诊断标准，规范管理食物过敏儿童。此外，鉴于食物过敏已成为当前研究的热点，医师应持续关注食物过敏的研究新进展，将个体的表型和内型结合证据级别高的研究成果和指南开展临床诊治工作，同时探索有效的预防和治疗措施，尽可能降低食物过敏患病率，减轻疾病对社会和经济的负担。