来自乙肝战友的困惑：我每天遵医嘱吃药，怎么还得肝癌?

来源：派来帮您

慢性乙型肝炎病毒感染是我国肝癌的主要原因 [1]。根据最新版《慢性乙型肝炎防治指南》（2022 年版），绝大多数（约 92%）的慢乙肝患者需要接受抗病毒治疗 [2]。

核苷（酸）类似物能够有效抑制病毒的复制，延缓慢乙肝患者病情的进展，并减少严重肝病的发生，但在实际生活中，仍有部分患者会发生肝癌 [3]。

这是为什么呢？有什么办法可以把肝癌风险进一步降低呢？

为什么长期吃药还会得肝癌？

目前已上市的一线核苷类药物有四种，分别是恩替卡韦、替诺福韦酯、丙酚替诺福韦和艾米替诺福韦。这四类药物均为一线抗病毒药物，都能减缓乙肝的发展。而长期服药仍会发展成肝癌的原因有以下几点：

01 诊断率和治疗率过低

尽管我国存在很多慢乙肝人群，但很多人并未意识到自己得了乙肝，或者虽然知道自己得了乙肝，但觉得没有什么症状，对生活也没有影响；或者担心一辈子吃药等等，而未接受治疗。

数据显示，我国慢性乙型肝炎病毒感染的诊断率仅为 22%，还有 78% 的慢乙肝人群不知道自己得了乙肝；治疗率仅 17%，有 83% 的慢乙肝人群知道自己有乙肝，但未接受治疗。

02 治疗时机过晚

尽管目前国内外指南已经对抗病毒治疗的适应症进行了逐步的放宽，但仍有很多患者因为不满足抗病毒治疗指征而未进行抗病毒治疗从而导致了疾病的进展。一项涉及 3624 例慢乙肝患者的研究中，共有 161 例发生了肝癌，其中有 64% 的患者不符合亚太肝病学会的抗病毒治疗指征。

因此，在最新发布的《慢性乙型肝炎防治指南》（2022 年版）中扩大了抗病毒指征：对 HBV DNA 阳性患者，只要年龄>30 岁都建议进行抗病毒治疗。

03 NAs 抗病毒的作用相对有限

核苷类抗病毒药物的作用机制是竞争性的和细胞内的位点进行结合，从而抑制病毒 DNA 的复制。就像一辆公交车，核苷类药物会抢先占据「座位」，这样病毒就没有无座可坐，没办法完成复制。

但事实上「座位」太多，目前现有核苷类药物也难以确保 100% 占据所有座位，难以让病毒完全不复制，体内依旧可能存在病毒的复制，仍存在相对较高的肝癌风险。同时可能还会出现低病毒血症。

既往有研究发现，尽管有些患者的 HBV DNA 持续阴性，但在部分人肝脏中仍能检测出持续的病毒复制，肝癌发生的诱因仍未完全消除。

04 核苷类药物清除既往整合的作用弱

在我们确诊乙肝时，乙肝病毒实际上已经在体内存在一段时间了，只不过还未被检测出来，这也被称为「窗口期」，但事实上在确诊之前就有病毒和肝细胞进行了整合。

而对于这种治疗前就已经「藏匿」在肝细胞的病毒，核苷类药物没有很好的办法，即便经过长期服用，体内依旧会存在。而这些早早就在体内的病毒也是肝癌风险的来源 [3]。

如何进一步降低肝癌风险？

及时进行治疗

对于符合条件的乙肝感染者，建议在医生的指导下进行规范化的治疗，以降低病毒的复制，减轻肝脏负担，避免肝硬化、肝纤维化的发生。

此外，有些专家也会建议尽早治疗，将抗病毒治疗窗口前移。目前核苷类药物主要是在确诊慢乙肝以后才开始进行，如果能提前到早期慢性 HBV 感染就进行治疗，避免病毒和肝细胞之间的「结合」，从而降低肝癌风险。

追求临床治愈

临床治愈的重要指标是表面抗原的转阴，而实现临床治愈后意味着绝大多数的 HBV DNA 整合事件被清除，能显著减少肝癌发生风险，和正常人无异。既往也有研究显示，部分实现临床治愈后的患者，肝脏内 cccDNA 的也低于检测下限，距离完全治愈更进一步。

研究表明，长效干扰素可以在核苷类药物的基础上进一步降低慢乙肝 90% 的肝癌发生风险。即便是对于肝硬化患者等肝癌高危人群，长效干扰素预防肝癌的效果也显著优于核苷类药物 [4]。

因此，对于慢乙肝患者而言，符合条件的话，可以在医生的指导下进行基于长效干扰素的治疗，如序贯/联合长效干扰素治疗，以追求临床治愈，安全停药 [3]。

参考文献：

[1] 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政司 . 原发性肝癌诊疗指南 (2024 年版)[J]. 中华 肝 脏 病 杂 志 , 2024, 32(7):

[2] 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会 . 慢性乙型肝炎防治指南 (2022 年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(12):1309-1331. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20221204-00607.

[3] 刘新, 杜欣雨, 鲁凤民. 慢性乙型肝炎患者长期核苷（酸）类似物治疗后仍然发生肝癌的原因探讨 [J]. 中华肝脏病杂志,2024,32(11)：1032-1036.DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20231205-00266

[4] 中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识 ［J］. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(8): 1693-1701.