卜朝可医生：「小细胞，大用处」 CAR-T 在急性髓系白血病中的应用

嗨，我叫 CAR-T，你可能听过我的名字，但是你是否真的了解我呢？今天，将由卜朝可医生向大家深入介绍一下我，特别是我在急性髓系白血病中应用。

近些年来，在全球范围内 CAR-T 疗法占领了潮流的顶端，很多人会听到、看到有关 CAR-T 疗法的各种信息，但说到 CAR-T 的机制和具体应用，其实大家的认识都还很模糊。我们首先来认识一下 CAR-T 的机制。

什么是 CAR-T？

T 细胞是免疫细胞大军中的一员，被激活的 T 细胞原本可以杀死体内的肿瘤细胞，但是一些肿瘤细胞会伪装自己，躲过免疫系统的攻击。因此，研究人员们想到一种办法能够帮助 T 细胞重新识别肿瘤细胞，也就是 CAR。

CAR 是嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor）的缩写，相当于给 T 细胞装上了「GPS」，这样就让 T 细胞变成了具有火眼金睛的「特种部队」，能够精准 的 找到肿瘤细胞，并杀死它们。

目前在难治性急性髓性淋巴细胞白血病中，CAR-T 治疗已经取得了较好的疗效，延长了患者的生命。特别是在急性 B 淋巴细胞白血病、B 细胞非霍奇金淋巴瘤、慢性 B 淋巴白血病方面，治疗效果良好。

2017 年，美国 FDA 已批准两款靶向 CD19 抗原的 CAR-T 疗法（Kymriah 和 Yescarta），用于治疗 B 细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL），目前在国内还没有上市。

但 2019 年 4 月 11 日，上海细胞治疗集团以 CD19 为靶点的 CAR-T 细胞治疗新药「非病毒载体 CD19 CAR-T 细胞注射液（BZ019）」已经获得药监局许可并开始了临床试验。

目前国际上对于 CAR-T 的研究已经发展到第四代，第一代的扩增能力较差，第二、三代扩增能力不断的增强，第四代 CAR-T 利用新技术引用了自杀因子，有效避免了 CAR-T 的一些副作用。目前国内应用二代技术较多。

CAR-T 的治疗流程

CAR-T 的第一步就是 T 细胞的采集。主要分为两种方式，第一种需要上采干机收集浓缩 T 细胞，第二种直接采集外周血进行 T 细胞分离。分离出的 T 细胞还要经过磁珠分选，然后进行体外扩增。经过扩增的 T 细胞要进行 CAR 基因转导后继续扩增。最后，经过质控合格的 CAR-T 进行包装运输，回输到患者体内。CAR-T 全程共经历约 20 天。

CAR-T 治疗要点

• 寻找合适的靶点

CAR-T 疗法可以用于治疗任何的实体肿瘤或者是急性淋巴细胞、急性髓系白血病等，只要找到合适的靶点，就可以使 T 细胞特异性的识别某种肿瘤细胞进行治疗。

• CAR-T 的脱靶效应

所谓脱靶效应，是指在杀伤肿瘤细胞的同时，也伤害了正常细胞，这是 CAR-T 治疗中需要非常注意的问题，在寻找靶点时应尽量避免表达在正常细胞上的靶点。

• CAR-T 的细胞因子风暴

细胞因子风暴实际上可以看作是治疗的并发症，其严重性取决于对并发症的控制能力，目前关于 CAR-T 细胞因子风暴的治疗策略已经比较成熟，因细胞因子风暴产生的严重不良反应是比较少见的。

急性髓系白血病目前治疗状况

总的来说，AML 治疗效果整体不理想，复发率高，尤其是对于高危、复发性病例来说，效果更差。2019 年美国血液年会报道的数据显示，低危患者复发率约为 20%，中危患者的复发率达到 50%。

针对 AML 的治疗方案有很多，但主要都是以阿糖胞苷为主。这些治疗方案仅改善了患者的总生存，而没有改善无进展生存。近来新兴的靶向治疗，FIB3、BCL2 抑制剂等的应用对老年人、成年人或者不耐受化疗的人具有一定疗效，但对于儿童来说，效果仍然不理想。

最近几年研究发现，髓系白血病中存在一群保持自我更新的白细胞，就是我们常常说的白血病干细胞，简称 LSCs，属于静止期细胞。目前的化疗药物主要针对分裂期细胞，因此难以达到预期疗效。这也是目前的治疗难点。

急性髓系白血病靶向治疗的靶点

目前我们常用的靶点主要包括 CLL1、CD123 和 CD33。我们最新推出靶向治疗方案采取的是 CD33 和 CLL1 复合靶点。我们希望通过这样的复合治疗方案，能够将白血病「连根拔起」，获得痊愈。

CAR-T 治疗中应该注意的问题

在 CAR-T 治疗过程中，最常见的问题主要就是细胞因子释放 综合症（Cytokine Release Syndrome， CRS）。常见症状包括发烧、低血压、缺氧等。可以应用对乙酰氨基酚、IL6 拮抗剂和激素类药物进行治疗，最后可以用造血干细胞移植的方式来清除 CAR-T 细胞。

通过卜医生的简单介绍，今天是不是对我了解了更多？之后，卜医生还会结合更多治疗事例，带大家了解我在对抗血液肿瘤方面的具体作用。

作者简介

卜朝可，高博医疗集团，南方春富（儿童）血液病研究院副主任医师。

毕业于华中科技大学同济学院，从事临床工作 13 年，主要研究方向为儿童常见血液病，造血干细胞移植，实体肿瘤的诊断及治疗。其研究成果在 2020 年欧洲血液学年会（EHA）上以摘要发表。

在第 62 届美国血液学会年会（ASH 2020）上报告了 CLL1 CAR-T 治疗儿童复发难治急性髓系白血病相关研究数据。

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封面图来源：站酷海洛