区兆基：回眸 ESMO 2019

「这是最坏的时代，也是最好的时代。」用英国著名作家狄更斯在《双城记》中的开篇之语来形容当下的肺癌尤其合适。最坏意指近年来，中国的肺癌发病率和死亡率急剧上升，每年新发病例近 80 万，死亡病例逾 60 万，是造成疾病负担最为严重的癌种。最好则是因为，免疫治疗的崛起及相关药物的上市，带给了晚期肺癌患者更多生的希望。

在不久前落幕的 2019 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，肺癌的免疫治疗成为大会的热点与焦点，多项重磅免疫治疗药物的临床研究结果于会上披露。为了能够深入了解这些研究的意义及其带给患者的临床获益，丁香园特别与香港港安医院肿瘤中心主任、港安慈善基金癌病基金主席区兆基教授进行了交流，并请他对这些重磅研究进行了解读。

Checkmate227：双免疫联合开启晚期 NSCLC 一线治疗无化疗时代

IMpower110 研究的主角是一种抗 PD-L1 的人源化 IgG1 单克隆抗体阿替利珠单抗。该研究是一项 3 期、开放性、随机对照、全球多中心临床试验，旨在比较阿替利珠单抗单药相比铂类（顺铂或卡铂）联合培美曲塞或吉西他滨用于经 PD-L1 筛选的晚期非小细胞肺癌初治患者。

区教授介绍说，这项研究的结果证实，与标准化疗相比，阿替利珠单抗显著改善 PD-L1 高表达的晚期 NSCLC 初治患者的中位总生存期（OS）。IMpower110 研究的一个重要特色之处在于根据患者的 PD-L1 表达水平进行了分组，研究发现，PD-L1 表达越高，患者从阿替利珠单抗的治疗中获益越多，不仅缓解率更高，而且持续时间更为长久。

FLAURA：奥西替尼改变 EGFR 阳性 NSCLC 的治疗模式

2017 年，同样是在 ESMO 大会上，FLAURA 研究公布了初步结果，奥希替尼组无进展生存（PFS）显著获益，与第一代 EGFR-TKI 10.2 个月的中位 PFS 相比，奥希替尼组的中位 PFS 达到前所未有的 18.9 个月，试验达到主要研究终点。

在被国际、国内多个临床实践指南推荐，并快速在众多国家获批一线治疗局部晚期或转移性 EGFR 突变阳性 NSCLC 的适应证后，奥西替尼带给患者的大幅 PFS 获益能否转化为 OS 获益，是很多临床医生关注的焦点。

区教授表示，此次披露的 OS 结果显示，奥希替尼治疗组的中位 OS 为 38.6 个月，相较于对照组的 31.8 个月具有显著性差异，是首个一线单药治疗 EGFR 突变阳性 NSCLC，OS 超过 3 年的临床研究结果。

区教授同时指出，亚组分析发现，欧美人群从奥西替尼治疗中获益更明显，亚洲人群的 OS 没有超过欧美人群，风险比（HR）值接近 1，显示出不一致的趋势。这一点略显遗憾，值得进一步探究。

CASPIAN：免疫+化疗有望成为 ED-SCLC 的一线标准治疗方案

相对 NSCLC 治疗方法的突飞猛进，广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）的治疗选择始终不多。过去 30 年里，依托泊苷+顺/卡铂化疗（EP）一直是 ED-SCLC 的标准一线治疗方案。

在 2019 年世界肺癌大会上，3 期 CASPIAN 结果显示，德瓦鲁单抗+EP 可显著改善 ED-SCLC 的总生存期（OS），联合组的中位 OS 达到 13 个月。研究者又在今年 ESMO 大会上进一步披露了包括首次进展模式、PD-L1 表达对疗效的影响和患者报告结局（PRO）等数据。

区教授认为，在免疫治疗的帮助下，小细胞肺癌的治疗终于迎来了新突破。CASPIAN 中期研究结果证实，在 ES-SCLC 患者的一线治疗中，Durvalumab+EP 组较标准 EP 组显著改善患者的 OS，是目前 ES-SCLC 史上最长的生存方案。前者的 ORR 为 67.9%，而后者的 ORR 为 57.6%，有效率提高 10.3%。两组中位 DOR 均为 5.1 个月，但前者具有更高的 1 年缓解率。

该研究结果进一步奠定了免疫治疗联合化疗作为 ES-SCLC 患者一线治疗方案的地位，德瓦鲁单抗也成为 ES-SCLC 患者新的药物选择。

联合用药或将成为肺癌免疫治疗的下一波浪潮

免疫治疗为肺癌的诊疗面貌带来了革命性的变化，其应用从早期肺癌横跨到晚期肺癌，覆盖非小细胞肺癌到小细胞肺癌，为众多患者带来了新的生机。区教授表示，正如 Checkmate227、CASPIAN 等重磅研究结果所提示的那样，基于免疫治疗的联合疗法正在带给肺癌患者更多获益。

以上文提到的 Checkmate227 为例，该研究中用到的伊匹单抗和纳武利尤单抗的靶点分别是 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1。前者可抑制免疫耐受的诱导，增加活化 T 细胞的数量，而后者可对失活且没有增殖能力的 T 细胞施以再刺激，二者籍此发挥互补协同作用。免疫治疗联合化疗时，化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时会令肿瘤暴露出一些新抗原，诱发机体产生免疫反应，可进一步提高免疫疗法的有效率。

免疫治疗加放疗的最新研究区教授同样做了解读，此前对于 3 期不可切除 NSCLC，同步放化疗是基石。PACIFIC 研究结果显示，同步放化疗或诱导化疗+同步放化疗后未出现疾病进展的患者，后续给予德瓦鲁单抗巩固治疗，患者的 PFS 延长了将近 3 倍。这一结果非常振奋人心。

他还表示，现在的放疗更加强调精准，经由 CT、MR、磁共振引导，聚焦照射肿瘤已经可以实现毫米级甚至亚毫米级的精准度。自己所在的港安医院特别为此引入了高速螺旋放射治疗系统，该系统自问世以来因其在肺癌等肿瘤治疗上具备辐射量极小，治疗部位精确，复发率低，后遗症少等明显优势，已在欧美医疗发达国家得到广泛使用。

而今，免疫疗法日益成为肺癌治疗领域的最强音，经由不同的作用机制，基于免疫治疗的联合疗法已经带给患者显著获益。区教授认为，随着更多免疫治疗药物的上市以及联合方案的优化，可以肯定的是，未来必将走向更加精准，更加个体化的联合治疗时代。