从临床需求到安全闭环：《肿瘤坏死因子拮抗剂在儿童风湿免疫性疾病中超说明书用药专家共识》解读

来源：《临床儿科杂志》

作者：张 伟 1  邓 毅 2  唐雪梅 3

作者单位：1. 电子科技大学医学院附属妇女儿童医院·成都市妇女儿童中心医院儿童风湿免疫科；2. 电子科技大学医学院附属妇女儿童医院·成都市妇女儿童中心医院药学部）；3. 重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科

通信作者：张伟，邓毅，唐雪梅 

电子信箱：gczhangwei@163.com，9306179@qq.com，tangxuemei2008@163.com

推荐引用格式：

张伟, 邓毅, 唐雪梅. 从临床需求到安全闭环：《肿瘤坏死因子拮抗剂在儿童风湿免疫性疾病中超说明书用药专家共识》解读 [J]. 临床儿科杂志, 2026,44(9):777-781. DOI： 10.12372/jcp.2026.26e1013.

ZHANG Wei, DENG Yi, TANG Xuemei. From clinical needs to safety closure: interpretation of expert consensus on off-label use of tumor necrosis factor inhibitors in pediatric rheumatic and immunologic diseases[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2026, 44(9): 777-781. DOI： 10.12372/jcp.2026.26e1013.

摘要

儿童风湿免疫性疾病具有异质性强、病程迁延和器官损伤风险高等特点，部分患儿经糖皮质激素、传统合成缓解疾病抗风湿药物及免疫抑制剂治疗后仍无法达标。肿瘤坏死因子拮抗剂（TNFi）为难治性风湿病患儿提供了重要治疗选择，但在我国获批的儿童适应证有限，超说明书使用较为普遍。本文针对近期由全国部分儿童风湿免疫病学、药学及循证医学专家共同制定的《肿瘤坏死因子拮抗剂在儿童风湿免疫性疾病中超说明书用药专家共识》，突出共识制定的背景和意义，并围绕风险管理、适用疾病、感染防控和疫苗接种等关键问题进行补充解读。

关键词

肿瘤坏死因子拮抗剂； 儿童风湿免疫性疾病； 超说明书用药； 风险管理； 感染监测

引言

儿童风湿免疫性疾病是一组由免疫异常和持续炎症驱动的疾病，病程常反复迁延。若炎症不能及时控制，可造成关节结构破坏、生长发育受损以及眼、神经、心血管、胃肠道等重要器官损害。传统治疗仍是多数患儿的基础方案，药物包括糖皮质激素、非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、传统合成缓解疾病抗风湿药物（conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs，csDMARDs）及免疫抑制剂，但部分患者治疗达标率不理想、远期预后不佳，同时面临生长抑制、代谢紊乱及感染风险增加等多重不良反应。

肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）是多种炎症通路中的关键细胞因子，作为靶向制剂，肿瘤坏死因子拮抗剂（tumor necrosis factor inhibitors，TNFi）通过抑制由此导致的炎症，减轻持续炎症造成的器官损伤。目前，截至《肿瘤坏死因子拮抗剂在儿童风湿免疫性疾病中超说明书用药专家共识》（以下简称《共识》）检索截止时间，TNFi 获中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准的儿童适应证极为有限：阿达木单抗（adalimumab，ADA）治疗仅用于 2 岁及以上活动性多关节型幼年特发性关节炎（polyarticular juvenile idiopathic arthritis，pJIA）等少数病种的治疗，英夫利昔单抗（infliximab，IFX）治疗儿童炎症性肠病，依那西普（etanercept，ETA）、戈利木单抗（golimumab，GLM）等尚无 NMPA 批准的儿童适应证 [1]。对于相对罕见或表现异质的儿童风湿免疫性疾病，由于难以开展大规模儿童随机对照试验，说明书更新往往滞后于临床实践，超说明书用药成为临床现实，但也带来疗效不确定性、安全性风险及法律伦理争议。

本《共识》是在充分考虑疾病治疗的必要性、临床应用的现实情况下，以用药安全为基本准绳，由儿童风湿免疫病学、药学和循证医学专家共同制定，围绕 18 个临床问题形成推荐。需要注意的是，专家推荐分值反映共识程度，并不等同于证据质量。尤其在儿童血管炎和单基因自身炎症性疾病中，很多证据来自回顾性队列、病例系列和成人证据外推，临床医师应用时需个体化决策。

1 TNFi 的作用机制与不能忽视的安全风险

TNF-α 可促进炎症细胞募集、血管内皮活化、细胞因子级联反应和组织破坏，TNFi 通过阻断 TNF-α 与其受体结合发挥靶向抗炎作用。常用药物包括可溶性受体融合蛋白（ETA）及单克隆抗体（ADA、IFX、GLM 等），这种结构和作用方式的差异可能解释其在某些疾病（如 JIA 相关葡萄膜炎）中疗效的不同 [1]。

TNFi 治疗中最需警惕的风险为感染，尤其是结核分枝杆菌感染、侵袭性真菌感染及其他机会性病原体所致感染。此外，临床还需关注输注或局部注射相关的超敏反应、皮损、肝损害、药物诱导的狼疮样综合征、血细胞减少，以及心力衰竭加重等不良反应。药品说明书中还保留儿童恶性肿瘤相关警示。对此既不能忽视，也不宜脱离基础疾病和合并免疫抑制治疗而夸大单一药物的风险。合理的做法是，在治疗前识别高危因素，在治疗中按计划监测，并对持续发热、皮疹、体重下降、淋巴结肿大、呼吸道症状、肝酶升高和神经系统异常等信号及时评估。

2 超说明书用药管理：必要性与慎重性并重的闭环管理

《共识》强调超说明书使用必须遵循必要性和慎重性原则，严格履行知情同意，并遵守医疗机构的备案、审批和监测制度 [1]。

临床实践中，超说明书用药不能简化为一张知情同意书，而应包括四个连续环节。第一，治疗前应再次核实诊断、疾病活动度和器官损伤风险，确认常规治疗是否足量、足疗程，或患儿是否因严重不良反应无法继续使用，还要说明为什么选择 TNFi，而不是 IL-1、IL-6、JAK 等拮抗剂或其他替代治疗。第二，应明确超说明书的具体类型，是病种、年龄、剂量、频次还是联合方案超出说明书，并将证据来源、预期获益、替代方案和主要风险写入病历。第三，应与监护人及具备理解能力的患儿共同决策，完成无偏倚告知和书面同意。第四，应预先设定疗效评价时间点、达标标准、减量或停药条件以及不良事件处理方案。

国际超说明书用药决策研究也提出，应依据可评价的科学证据、多学科评估和真实世界数据持续更新决策，并将临床应用与研究登记相衔接 [2]。因此，医疗机构应建立 TNFi 超说明书用药登记，包括适应证、剂量、联合用药、感染筛查、疫苗史、疗效和停药原因等，为今后形成儿童本土证据提供依据。

3 TNFi 在 pJIA 以外 JIA 亚型中的定位

对于全身型 JIA，TNFi 并非控制急性期发热和全身炎症的优先选择，其更合适的使用指征是全身症状已经控制，但仍遗留持续、侵蚀性关节炎；若 IL-1 或 IL-6 拮抗剂治疗后关节炎仍活跃，可结合病情选择 TNFi，并尽量避免长期糖皮质激素联合用药。

少关节型 JIA 应强调前期 T2T 治疗未达标，而不是仅凭关节数决定升级。伴预后不良因素，或在关节腔注射、NSAIDs 及 csDMARDs 等充分治疗后仍未达标者，可考虑 TNFi。2026 年 PRO-KIND 方案提出，可根据 JADAS 改善情况，以及 6 个月、12 个月后是否达到治疗目标，再考虑 TNFi 等靶向治疗 [3]。这提示临床应记录量化指标，警惕预后不良因素，避免仅凭主观印象过早换药或长期维持无效方案。

附着点炎相关 JIA 合并持续附着点炎或骶髂关节炎时，应优先考虑 TNFi，尤其轴性病变对 csDMARDs 反应有限时，不宜因外周关节炎数量不多而延误生物制剂使用。银屑病关节炎在 csDMARDs 疗效不足或不耐受时，也可考虑 TNFi，但儿童群体中研究仍少，药物选择需同时评估皮肤、关节、眼部病变状态。

《共识》推荐 JIA 相关葡萄膜炎对甲氨蝶呤效果不佳或存在高危眼部病变时，应优先选择单克隆抗体类 TNFi，而不是融合蛋白类 TNFi。新增证据还提示，达到稳定控制后也不能轻率停药。ADJUST 随机试验纳入使用 ADA 关节炎稳定和葡萄膜炎控制至少 1 年的患儿，停用 ADA 组 48 周内出现葡萄膜炎或关节炎复发的比率为 68%，而继续 ADA 治疗组复发率为 14%，整体停药后复发中位时间为 119 天 [4]，提示停药应结合眼内炎症稳定时间、既往复发史、激素依赖和随访条件慎重决定。2026 年 ITHACA 长期队列中，使用 ADA 治疗者总体眼部并发症和葡萄膜炎复发次数低于其他 TNFi，但由于研究为回顾性，不能据此简单决定所有药物的优劣顺序 [5]。

4 TNFi 在儿童系统性血管炎中的应用

儿童大动脉炎可造成不可逆血管狭窄、动脉瘤和器官缺血。TNFi 主要用于糖皮质激素联合免疫抑制剂仍难控制或反复复发的患儿，发挥辅助减少激素的作用。婴幼儿尤其是 3 岁以下病例证据非常有限，使用前应由儿童风湿免疫、心血管、影像和感染相关专科共同评估。

川崎病中，IFX 主要用于静脉注射用免疫球蛋白（IVIg）规范治疗无应答患儿，目标是尽快控制炎症并降低冠状动脉损害。结节性多动脉炎中，TNFi 仅适用于常规治疗失败或复发的难治病例。若患儿早发、反复卒中，应警惕腺苷酸脱氨酶 2 缺陷症（deficiency of adenosine deaminase 2，DADA2），避免仅按经典结节性多动脉炎长期使用糖皮质激素和环磷酰胺。

儿童白塞病的 TNFi 使用应由器官受累驱动，重点是严重葡萄膜炎、神经白塞病、胃肠道溃疡等血管受累。2026 年 PRES 多中心研究纳入 109 例接受生物制剂的儿童白塞病患者，90.8% 使用 TNFi，其中 ADA 和 IFX 最常见，主要启动原因是眼、黏膜皮肤和神经系统受累 [6]。该结果强调儿童白塞病启动 TNFi 的指征，不能将其前移为所有口腔溃疡或轻型皮肤病变的一线治疗。

5 TNFi 在儿童自身炎症性疾病中的精准选择

自身炎症性疾病大多可表现为反复发热和炎症升高，但不同疾病的致病通路不同，不能因为「都有炎症」就经验性地使用同一种 TNFi。

Blau 综合征常伴皮疹、肉芽肿性关节炎和葡萄膜炎，ADA 或 IFX 常与甲氨蝶呤等联合，以减少激素依赖并控制关节及眼部炎症；ETA 对葡萄膜炎控制较弱，不建议作为主要选择。DADA2 合并血管炎、卒中或系统性炎症时应尽早启动 TNFi，其目标不仅是控制炎症，更是预防新的缺血性卒中。2025 年印度多中心队列中，16 例 DADA2 患儿中有 8 例发生卒中，除 2 例发生骨髓衰竭的患儿，其余 14 例均接受 TNFi 治疗，炎症缓解且未再发生卒中 [7]。TNFi 对 DADA2 合并免疫缺陷或骨髓衰竭无效时，应尽早评估行造血干细胞移植。A20 单倍体剂量不足常表现为早发白塞样溃疡、关节炎、肠炎和反复发热，TNF-α主导表型可优先考虑使用 TNFi，但需警惕继发失效和抗药抗体产生。文献显示，TNFi 药物治疗 A20 单倍体剂量不足完全缓解率约 59.5%，同时存在 ADA 继发失效和 IFX 输注反应 [8]，长期随访需结合疗效分析、药物浓度、抗药抗体、患者依从性及疾病通路改变等。

慢性非细菌性骨髓炎通常以 NSAIDs 为一线治疗药物，合并多灶、脊柱或下颌骨受累、严重骨破坏，反复发作或合并克罗恩病、银屑病时，可考虑早期联合 TNFi。肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征（tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome，TRAPS）则优先使用 IL-1 拮抗剂，只有应答不佳或不耐受时才考虑 ETA，IFX 和 ADA 则可能诱发或加重炎症。

6 对于结核病与肝炎病毒感染的监测应贯穿治疗全程

《共识》建议，启动 TNFi 前应详细询问结核病接触史、既往结核病史及抗结核治疗史，并完成结核菌素皮肤试验、γ-干扰素释放试验，以及必要的胸部影像学检查。活动性结核病原则上禁用 TNFi；潜伏性结核感染应先进行预防性抗结核治疗，再根据感染风险和基础病紧迫程度决定启动 TNFi 时间。治疗中不能只依赖 1 次基线阴性结果，应根据地区流行水平、接触史和持续暴露风险每 6～12 个月复查，并对不明原因发热、体重下降、持续咳嗽和肺外表现进行及时排查。2026 年一项 261 例接受 TNFi 治疗的风湿病患儿研究发现，75 例（28.7%）检出潜伏性结核感染，其中 44% 为初诊时发现，56% 在随访过程中检出，规范筛查和预防性抗结核治疗后，无人由潜伏性结核感染进展为活动性结核病 [9]，再次强调在 TNFi 治疗初期及治疗期间筛查潜伏性结核感染的必要性。

肝炎病毒管理应覆盖治疗前、治疗中和停药后。治疗前建议评估肝炎标志物及肝功能；HBsAg 阳性患儿需与肝病或感染专科共同制定预防性抗病毒方案。对于 HBsAg 阴性、抗-HBc 阳性者，2026 年 meta 分析显示，该人群 TNFi 相关 HBV 再激活总体发生率约 2.3%[10]。因此，常规行肝炎病毒学监测，停用 TNFi 后仍应继续随访，接受预防性抗 HBV 治疗者通常需延续随访 6～12 个月。

7 疫苗接种：原则明确，特殊情形个体化

最理想的做法是在启动 TNFi 前核对免疫规划完成情况，尽可能完善疫苗接种。TNFi 治疗期间原则上可以接种灭活疫苗，一般不需停药，但免疫原性可能下降；流感病毒、肺炎球菌、乙肝病毒和人乳头瘤病毒等疫苗应结合年龄、基础病和暴露风险选择进行。

《共识》原则上不建议 TNFi 治疗期间接种减毒活疫苗，停药后通常需间隔 1～6 个月再评估 [1]。不过，最新证据提示这一问题并非绝对禁区。2026 年系统综述纳入 9 项研究、743 例 JIA 患儿，麻疹、腮腺炎和风疹疫苗加强针/再接种和水痘疫苗在临床稳定的 JIA 患儿中总体安全，纳入队列中未报告严重疫苗相关并发症或疫苗株感染；但接受生物制剂治疗的患儿，在麻疹、腮腺炎和风疹疫苗加强接种 5 年后血清保护率低于未使用生物制剂者，提示长期保护效力可能不足 [11]。因此，特殊情况下接种活疫苗必须由儿童风湿免疫和预防接种专业人员共同决策，权衡自然感染风险、合并使用免疫抑制剂及生物制剂时患儿免疫状态，必要时进行接种后抗体评估。

8 结语

本《共识》的价值，不只是扩展 TNFi 在儿童风湿免疫领域的应用范围，更重要的是建立了「必要性和慎重性原则—知情同意—备案审批—长期监测」的规范化管理路径，为临床医师在缺乏 NMPA 适应证的情况下安全、合理地使用 TNFi 提供了循证依据。TNFi 不是一个成分结构完全同质的药物类别，在 JIA 相关葡萄膜炎、TRAPS、Blau 综合征等疾病中制剂差异会直接影响疗效和风险，需要个体化精准选择，也体现了《共识》的临床深度。

然而，当前证据仍存在儿童样本量小，部分罕见病推荐仍基于低等级证据，缺乏中国本土多中心 RCT 数据等局限。期待未来通过全国登记系统开展真实世界临床研究，积累在中国儿童风湿免疫疾病中的经验，推动儿科靶向药物适应证的拓展。