来源：雨露肝霖
2026 年 9 月 11 日 - 13 日，「中部肝病与感染学术会议（CCIFLDI2026）暨人畜共患传染病重症诊治全国重点实验室 2026 年学术会议」在湖北省武汉市隆重召开。
9 月 12 日下午，香港大学 Loey Mak 教授进行了有关「Functional Cure of Chronic Hepatitis B Infection: Novel Treatments」的专题报告。肝霖君与您分享精彩内容。
实现乙肝治愈的三大障碍来源于 cccDNA、整合 DNA 以及免疫功能障碍。通常，自发 HBsAg 清除率仅 1 - 2%/年，现有的抗病毒治疗策略也无法完全满足临床需求。提高临床治愈率不仅需要直接抗病毒药物，更离不开免疫调节类药物的协同作用。 目前已有多种新药正在研发中。
01
RNA 靶向疗法：小干扰 RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）
此类药物通过 作用于不同的位点、沉默不同类型的病毒转录本来发挥作用。以 ARC-520（第一代 siRNA）为例，其主要作用于 X 开放阅读框的转录本。而后期的 siRNA 则聚焦于 S 开放阅读框，有些甚至同时靶向这两个阅读框，从而产生不同的转录本敲除效果。
短期 siRNA 治疗确实能在治疗期间降低 HBsAg 水平，但普遍会出现「过山车」现象，即 HBsAg 缓慢反弹至基线水平。仅仅使用 2 - 4 剂 siRNA 无法实现临床治愈。延长治疗时间至 12 剂，虽然治疗期间 HBsAg 降幅更大，最低 HBsAg 水平更低，但在停止治疗后，仍会出现 HBsAg 缓慢反弹。 尽管治疗期间观察到暂时的或持久的 HBsAg 清除，但距离 30% HBsAg 清除率的目标仍相距甚远。HBV DNA 的情况与之类似。因此，关注长期效应非常重要。
大多数临床试验的随访时间是固定的，最多 2 - 3 年，但 长期随访对于了解患者的免疫重建是否具有持续效果至关重要。
Loey Mak 教授所在团队开展的一项 IIT 试验，对接受 siRNA 治疗的患者进行了长达 6 年的随访，部分基线 HBsAg 水平低于 100 IU/mL 患者能够在首次给药后超过 5 年的时间里维持 HBsAg 清除。
在接受 siRNA 治疗的患者中，约 1 - 2% 能实现持久的 HBsAg 清除，而仅注射安慰剂的患者为 0%。在基线 HBsAg < 100 IU/mL 的患者中，接受 siRNA 治疗可使 31.2% 的患者实现持久的 HBsAg 清除，而安慰剂组为 0%。
HBsAg 降至低水平的患者与未能降至低水平的患者，其免疫特征是否存在差异？
研究选取了 10 名长期随访中 HBsAg 持续< 100 IU/mL 的患者与 10 名 HBsAg 持续 ≥ 100 IU/mL 的患者进行对比。与末次随访时 HBsAg 水平较高的患者相比，达到 HBsAg 低水平的患者中 CD4+ T 细胞表面的抑制性标志物（LAG-3 和 TIM-3）表达显著减少，调节性 T 细胞（Treg）的比例也较低。
此外，随访结束时的 HBsAg 水平与 CD8+ T 细胞抑制性标志物的表达呈显著线性相关。相比之下，基线 HBsAg 水平与其相关性较弱。在其他细胞中也观察到了类似现象，例如在 CD4+ T 细胞、Treg 细胞和 B 细胞中，抑制性标志物的表达与随访结束时的 HBsAg 水平也呈正相关。意味着，在 siRNA 最后一次给药后，持续的 HBsAg 抑制与免疫重建（耗竭减少）相关。
在 IMPROVE-Ⅰ试验中，患者接受了 Imdusiran（siRNA）联合聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）的治疗。13.9% 的患者实现了临床治愈，大多数患者的基线 HBsAg < 1000 IU/mL。
与未实现临床治愈的患者相比，在实现临床治愈的患者中，IP-10、可溶性 CD86 以及 IL-6 等因子的升高幅度更大。基线时各种免疫标志物的高表达与基线 HBsAg 水平以及能否实现临床治愈相关。
ASO 类药物 Bepirovirsen 的 B-Well 研究结果显示，在整个队列中，19% 的患者实现临床治愈。在 HBsAg < 1000 IU/mL 的患者中，临床治愈率为 26%。
Bepirovirsen 的不良事件常见，大多为轻度或中度。共有 3% 的患者因不良事件停药，2% 出现与 Bepirovirsen 治疗相关的严重不良事件。主要的不良反应包括：ALT 升高、eGFR（估算肾小球滤过率）下降、血小板减少及注射部位反应等。
02
衣壳抑制剂（CAM）
CAM 的作用机制在于诱导空衣壳或异常衣壳的形成，进而阻止 pgRNA 的包装。
CAM 在抑制 HBV RNA 方面具有显著优势。仅使用核苷（酸）类似物（NAs）的情况下仅 20% 的患者实现 HBV RNA 检测不到，若加用 CAM，100% 的患者可实现 RNA 检测不到。
第二代新型 CAM——ALG-000184（Pevifoscorvir），可诱导空衣壳的形成。其降低 HBV DNA、HBV RNA 与 HBcrAg 的效果符合预期，其对 HBsAg 的降低效果也令人惊喜。 这涉及到其次要的作用机制：在较高的细胞内浓度下，CAM 可阻止细胞核内 cccDNA 的回补，进而导致 cccDNA 水平下降，这便是 HBsAg 水平降低的原因。
鉴于此，Loey Mak 教授所在的中心开展了一项 IIT 研究，对接受 ALG-000184 治疗的患者进行长期随访，研究发现，在停用 ALG-000184 后，即使患者只维持 NAs 治疗，也未出现 HBsAg 反弹。意味着，在 CAM 治疗期间，cccDNA 池很可能已被削减。
下图展示了不同 HBsAg 蛋白亚型的变化情况：左侧为总蛋白，中间为 LHBs，右侧为 MHBs。数据显示，LHBs 与 MHBs 的下降幅度最为显著，而总体的降幅则相对较小。这再次印证了先前的假设：LHBs 和 MHBs 主要来源于 cccDNA，而 SHBs 主要来源于整合 DNA，也间接证实了 ALG-000184 在较高的细胞内浓度下可以导致 cccDNA 的耗竭。
03
基因治疗
cccDNA 和整合 DNA 是实现临床治愈的「两座大山」。那么如何沉默这些基因呢？有两种方法：一种是表观遗传学修饰，另一种是基因编辑。
在接受 PBGENE-HBV（基因编辑类药物）治疗后进行肝活检的两名患者中，细胞内 cccDNA 水平显著下降。这是首个证明基因疗法能够靶向发挥作用的证据。目前Ⅰ期临床试验仍在进行中。
04
联合治疗策略
ENSURE 研究显示，慢乙肝患者接受 Elebsiran（siRNA）联合 PegIFNα治疗的 HBsAg 清除的持久率更高。
研究发现，对先前的治疗性疫苗应答良好（HBsAb > 10 mIU/mL）的患者更有可能在治疗期间实现 HBsAg 清除。
以上仅为部分联合方案的示例，说明了其促进 HBsAg 清除或临床治愈的潜力。尽管目前已有多种联合方案，但最具潜力且应用最广泛的组合是将 siRNA 或 ASO 与 PegIFNα联用。相较于 siRNA/ASO 单药治疗，siRNA/ASO 联合 PegIFNα展现出更优的疗效，能够有效实现 HBsAg 清除及临床治愈。
05
二合一化合物
VRON-0200 是首个将治疗性疫苗与免疫检查点调节剂结合的二合一化合物。研究发现，该药物可诱导强烈的 IFN-γ应答，但该应答与 HBsAg 下降并无直接线性相关性。然而，即便仅给予低剂量药物，仍有少数患者实现 HBsAg 水平下降 1 log10 IU/mL。这很可能归因于 全身免疫重建，进而激活非特异性或系统性免疫应答，最终抑制病毒复制。
在探索性队列中，患者首先接受 VRON-0200 治疗，随后序贯 siRNA 和单克隆抗体治疗。即使在 siRNA 和抗体治疗结束后，仍维持 HBsAg 抑制。该方案似乎有望缩短治疗疗程，同时保持疗效。
总
结
宏观视角下，绝大部分 HBV 相关疾病负担仍集中于未确诊人群。主要目标是降低 HBV 相关严重并发症及肝癌的发生风险。为此，首要任务是扩大筛查规模，提高诊断率。对于已确诊且符合治疗指征的患者，应确保其获得规范治疗。鉴于现行指南仍相对保守，有必要扩大治疗标准；考虑到当前的治疗方案是安全有效的，应进一步扩大治疗覆盖面。此外，新型治疗策略可通过提高临床治愈率，进一步降低肝癌发生风险。
总结几类重点药物：
CAM 似乎能实现持续的 HBsAg、HBV RNA 和 DNA 抑制，从长远来看，可能会取代 NAs。
siRNA 和 ASO 在抑制 HBsAg、清除 HBsAg 方面具有显著效果。
直接抗病毒药物与免疫调节类药物联合使用前景广阔。
基因疗法目前正在Ⅰ期临床试验中进行评估。
本文图片引自 Loey Mak 教授幻灯
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