【期刊导读】PEG IFNα联合 PD-1/PD-L1 抑制剂的治疗策略有望提升部分首次应答不佳慢乙肝患者的临床治愈率

来源：雨露肝霖

聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）因其抗病毒和免疫调节的双重作用，是慢乙肝患者追求临床治愈基石药物，但部分患者因 HBV 特异性 T 细胞免疫功能耗竭而应答不佳，较难获得 HBsAg 清除。PD-1/PD-L1 免疫检查点通路的持续激活是导致 T 细胞耗竭、限制病毒清除的关键机制，阻断该通路有望重新激活机体的抗病毒免疫应答。

近期，西安交通大学第二附属医院党双锁教授团队在 Frontiers in Immunology 上发表综述，系统阐述了 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗慢乙肝的机制依据及治疗策略探索，指出 PEG IFNα联合 PD-1/PD-L1 抑制剂的策略值得进一步探索：在既往 48 周 PEG IFNα治疗应答不佳且外周血 T 细胞 PD-1 水平升高的慢乙肝患者中，加用 PD-1 抑制剂的 HBsAg 清除率达 30.3%；但需注意，该策略的获益人群相对局限，目前仍处于早期探索阶段，其临床价值有待更大样本研究进一步验证。

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PD-1/PD-L1 通路介导的 T 细胞耗竭是部分慢乙肝患者难获治愈的关键瓶颈

在部分慢乙肝患者中，持续的抗原刺激使 HBV 特异性 T 细胞进入耗竭状态。PD-1 在耗竭的 HBV 特异性 T 细胞上高表达，PD-L1 则表达于肝细胞、肝窦内皮细胞、树突状细胞和库普弗细胞等表面，两者的结合会抑制 T 细胞受体信号传导，减少 IFN-γ、TNF-α和 IL-2 等效应因子的产生，损害 T 细胞增殖和细胞毒功能，从而限制免疫系统对受感染肝细胞的清除。阻断 PD-1/PD-L1 通路可部分逆转上述抑制信号，同时也有助于恢复 CD4+ T 细胞的辅助功能，以支持 B 细胞成熟和抗-HBs 产生。

PD-1/PD-L1 阻断慢乙肝临床治愈的机制示意图

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PD-1/PD-L1 抑制剂联合 PEG IFNα或为部分干扰素首次应答不佳患者带来新选择

团队前期研究揭示了部分患者 PEG IFNα治疗应答不佳的可能原因：其 PD-1+淋巴细胞比例（24.3% vs 12.7%，P < 0.01）和 CD8+ PD-1+ T 细胞比例（29.3% vs 17.7%，P < 0.05）均显著高于未接受 PEG IFNα治疗的患者，且 PD-1 表达越高，HBsAg 下降效果越差。

两项研究探索了 PEG IFNα与 PD-1 抑制剂的序贯或联合的治疗效果。在 HBV 相关肝癌切除术后的患者中，先接受 6 剂 roPEG IFNα-2b 序贯 3 剂 PD-1 单抗治疗，15 例患者中 3 例（20%）获得临床治愈。另一项针对 PEG IFNα治疗 48 周后 HBsAg 水平较低且 PD-1 高表达患者的研究显示，联合使用 PD-1 单抗（1 mg/kg，每 12 周一次）和 PEG IFNα，能显著提高 24 周时的 HBsAg 清除率 [联合组（n = 33）30.3% vs 单用 IFN 组（n = 31）9.7%]，且 HBsAg 降幅更大。这表明加用 PD-1 抑制剂可能是提高部分首次干扰素应答不佳慢乙肝患者的临床治愈率的有效策略。

PD-1/PD-L1 抑制剂在慢乙肝治愈导向治疗策略中的临床定位

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临床治愈的预测因素

1）基线 HBsAg 水平： 低基线 HBsAg 水平（尤其是< 100 IU/mL）是优势人群筛选标志物。一项大规模真实世界 PEG IFNα研究显示，基线 HBsAg < 100 IU/mL 患者的 HBsAg 清除率高达 53.6%，显著高于其他分层人群。

2）治疗中 HBsAg 动态下降： 获得临床治愈的患者多在治疗早期（6 - 12 周内）即出现大于 1-2 log10 IU/mL 的 HBsAg 快速下降。

3）ALT 升高： 免疫介导的 ALT 升高常先于或伴随 HBsAg 大幅下降，是 HBsAg 清除的独立预测因素（β = 0.493，P = 0.006）。这种升高多为一过性、自限性，ALT 峰值多为 5-10 倍正常值上限，通常在 4 - 8 周内自行缓解，极少导致肝功能失代偿。

4）其他标志物：HBV 特异性 T 细胞应答的增强、基线及治疗中血清 OAS1（干扰素刺激基因产物）水平升高等也与 HBsAg 清除显著相关。

肝霖君有话说

近年来，以聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）为基础的治疗方案仍是慢乙肝患者实现临床治愈的核心策略。但部分干扰素首次应答不佳的患者可能在长期治疗中存在 HBV 特异性 T 细胞耗竭现象。PD-1/PD-L1 抑制剂作为解除 T 细胞耗竭、恢复抗病毒免疫应答的药物，与 PEG IFNα的联合应用有望提升部分干扰素首次应答不佳、HBsAg 水平较低且 PD-1 表达高患者的 HBsAg 清除率。然而，目前联合 PD-1/PD-L1 抑制剂的策略仍处于早期探索阶段，获益人群多集中于 HBsAg 水平较低的患者，整体 HBsAg 清除率的提升较为有限，其确切疗效与安全性仍有待大型随机对照研究进一步验证。对于慢乙肝患者而言，基线 HBsAg 水平越低，治愈机会越大；尽早接受以 PEG IFNα为基础的科学规范的抗病毒治疗，积极追求临床治愈，才是改善远期结局的关键所在。

参考文献：

Li Y, Liu C, Yang L, et al. Add-on PD-1 inhibitor with Peg-IFNα therapy favors functional cure of chronic hepatitis B patients[J]. J Transl Int Med, 2026, 14(1): 123-133.