儿童糖尿病合并肺毛霉病患者临床特征及预后分析

来源：《临床儿科杂志》

作者：吴喜蓉 1 高 琦 1 郭思远 1 尹青琴 1 秦 强 1 殷 菊 1 焦安夏 1 陈诚豪 2 吴 迪 3  王 蓓 4 段晓岷 4 彭 芸 4 徐保平 1 高立伟 1

作者单位：1. 国家儿童医学中心 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 首都医科大学附属北京儿童医院呼吸中心；2. 国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院胸外科；3. 国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科；4. 国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院影像中心

基金项目：首都卫生发展科研专项；国家科技重大专项

通信作者：高立伟  电子信箱：gaoliwei421@126.com

推荐引用格式：

吴喜蓉, 高琦, 郭思远, 等. 儿童糖尿病合并肺毛霉病患者临床特征及预后分析 [J]. 临床儿科杂志, 2026, 44(8): 719-726 DOI:10.12372/jcp.2026.26e0804

WU Xirong, GAO Qi, GUO Siyuan, et al.Clinical characteristics and prognosis of pulmonary mucormycosis in children with diabetes mellitus[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2026, 44(8): 719-726 DOI:10.12372/jcp.2026.26e0804

摘要

目的 探讨影响糖尿病合并肺毛霉病患儿预后的关键因素，为临床早期识别高危患儿及优化诊疗策略提供依据。方法 回顾性分析 2021 年 4 月至 2026 年 1 月呼吸科收治的 8 例糖尿病合并肺毛霉病患儿的临床资料，包括临床表现、影像学特征、病原学检测、治疗方案及预后。结果 8 例患儿中位年龄 13.5（12～16）岁，其中女性 6 例（75%）。1 型糖尿病 5 例（62.5%），均并发重度糖尿病酮症酸中毒（DKA）。所有患儿均有发热、咳嗽，3 例（37.5%）出现咯血。全部患儿确诊糖尿病后即予胰岛素治疗，血糖控制平稳。从确诊糖尿病到启动抗真菌治疗的中位时间 21（3～60）d；8 例患儿均接受两性霉素 B 脂质体联合泊沙康唑或艾沙康唑抗真菌治疗。1 例启动治疗时间<14d，抗真菌治疗后治愈；其余 7 例启动治疗时间 ≥ 14d，2 例因咯血行肺叶或全肺切除术，4 例经药物保守治疗后好转，1 例死亡。7 例存活患儿出院后间隔 3～6 个月定期随访，末次随访时间为 2026 年 6 月，中位随访时间为 9（5～24）个月。末次随访时所有存活患儿肺部 CT 显示病灶较出院时进一步吸收或稳定，无明显复发。结论 糖尿病并发重度 DKA 是儿童肺毛霉病的重要预警信号。早期识别并启动抗真菌治疗有助于改善预后；对于出现咯血及局限性血管受累明显者，积极手术清除病灶有利于降低病死率。临床应对该类高危患儿建立快速诊断与多学科综合管理策略。

关键词

糖尿病； 毛霉病； 肺疾病； 真菌性； 预后； 儿童

引言

肺毛霉病是一种由毛霉目真菌引起的罕见但病死率极高的侵袭性真菌感染。近年来，其发病率呈逐年上升趋势，总体病死率高达 57%，若诊断延迟超过 1 周，病死率可骤升至 80%[1-3]。在儿童人群中，血液系统恶性肿瘤及中性粒细胞缺乏是肺毛霉病最主要的危险因素 [4-6]，但近年来，糖尿病（diabetes mellitus，DM）作为新兴的高危因素，合并肺毛霉病的病例在儿童中的报道日益增多，已成为不容忽视的重要诱因之一。血糖控制不佳或并发糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）的患儿，其高糖及酸性内环境可显著增强毛霉菌丝对血管内皮的黏附与侵袭能力，促进血管栓塞、组织缺血性坏死及血行播散。因此，DM 患儿一旦合并毛霉感染，病情进展更为迅猛，病死率显著升高，预后极差。更为严峻的是，中国 DM 患病率正处于快速攀升阶段，且发病呈显著低龄化趋势，儿童与青少年群体受累尤为突出。然而，目前国内尚缺乏针对 DM 合并肺毛霉病患儿诊治的统一标准，相关研究多为个案报告 [7-8]，缺乏大样本的临床总结及预后分析。

为此，本研究回顾性分析 8 例首诊 DM 合并肺毛霉病患儿的临床资料及预后，旨在探讨该类患儿的临床特征、治疗策略、预后及影响因素，为临床早期识别高危患儿及优化诊疗策略提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入 2021 年 4 月至 2026 年 1 月北京儿童医院收治的 8 例 DM 合并肺毛霉病患儿为研究对象。纳入标准：①年龄 ≤ 18 岁；②符合儿童 DM 诊断标准 [9] 且为首诊新发；③符合《中国毛霉病临床诊疗专家共识（2022）》中毛霉病诊断标准 [10]，毛霉病的诊断分为确诊、临床诊断和拟诊 3 个级别；④胸部影像学（CT）提示肺部感染性病变。排除标准：临床资料不全者。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 通过医院电子病历系统收集患儿的临床资料：①人口学特征（年龄、性别）；②DM 相关信息（分型、病程、入院时血糖、糖化血红蛋白、有无 DKA）；③临床表现及体征；④实验室检查（血常规、C 反应蛋白、降钙素原、血气分析等）；⑤胸部 CT 等影像学特征及支气管镜检查 ；⑥真菌病原学诊断方法 [组织病理学、宏基因组二代测序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）、培养] 及其结果；⑦抗真菌治疗方案（药物、剂量、疗程）；⑧手术干预情况；⑨血糖管理方案；⑩临床结局及随访。由两位研究者独立提取并核对数据，分歧时讨论达成一致。

1.2.2 影像学资料审核方法 所有患儿胸部增强 CT 图像由两位具有 10 年以上工作经验的影像科高级职称医师独立阅片评估，阅片者不知晓患儿临床诊断及治疗经过。意见分歧时经讨论协商一致。重点评估病变部位、范围、实变/坏死、血管受累（动脉瘤/假性动脉瘤）、气道阻塞及特征性征象（反晕征、晕征等）。

1.2.3 病原检测 采用呼吸道病原 13 项多重靶向聚合酶链反应（PCR）、痰培养、血培养、mNGS 等方法检测病原。

1.2.4 疗效判定标准 参照《中国毛霉病临床诊疗专家共识（2022）》[10] 及相关文献 [11]，将治疗结局定义为，①治愈：临床症状及体征完全消失，胸部影像学显示肺部病灶基本吸收或仅遗留纤维条索影，抗真菌治疗结束后随访 3 个月无复发 ；②好转：临床症状及体征显著改善，胸部影像学显示病灶较前缩小 ≥ 25%，但尚未完全吸收；③死亡：因毛霉病或其直接并发症导致死亡。

1.3 统计学分析

采用描述性分析，计数资料用 n(%) 表示，非正态分布的计量资料以 M（P25～P75）表示。

2 结果

2.1 一般资料

本研究共纳入 8 例患儿，既往体健，且均为首诊新发 DM，中位年龄 13.5（12～16）岁，女性患儿 6 例（75.0%）。2 例（例 6、例 8）经手术肺组织病理学检查发现真菌菌丝，属于确诊；其余 6 例均经支气管肺泡灌洗液或痰液 mNGS 检出毛霉目病原体，且胸部影像学及临床表现高度符合，属于临床诊断。8 例患儿均有发热、咳嗽症状，其中 3 例（例 2、6、8）出现咯血，1 例（例 5）伴胸痛。患儿从出现症状（即发热咳嗽）到入院的中位时间为 42.5（7～120）d。1 型 DM 5 例（62.5%），2 型 DM 3 例（37.5%）。

2.2 实验室及病原学检查

所有患儿血中性粒细胞绝对值均在正常范围。8 例患儿均存在低白蛋白血症，中位血清白蛋白水平为 32（27～35）g·L-1（正常值 39～54 g·L-1），其中例 2 和例 4 给予了人血白蛋白补充治疗，其余 6 例因无水肿或胸腔积液，经积极抗真菌及营养支持后自行恢复，故未予补充白蛋白治疗。8 例毛霉目菌种分布以少根根霉（Rhizopus arrhizus，4/8，50%）为主，其次为米黑根毛霉（Rhizomucor miehei，2/8，25%），微小根毛霉（Rhizomucor pusillus）及德氏根霉（Rhizopus delemar）各 1 例（各占 12.5%）。例 2 为混合感染，除了德氏根霉，同时检出烟曲霉、按蚊伊丽莎白菌、呼吸道合胞病毒及博卡病毒。8 例患儿的一般临床资料见表 1。

2.3 影像学及支气管镜检查特征

8 例患儿均行肺部增强 CT 检查，均为单侧肺部病变，其中左肺病变 4 例，右肺病变 4 例。7 例（87.5%）患儿均有不同程度的气道阻塞表现及血管受累（动脉瘤或假性动脉瘤形成），见图 1。8 例患儿病程中均完成了支气管镜检查，其中 7 例患儿（87.5%）支气管镜下均表现为黄白色团块物阻塞气道，触之易出血。见表 1。

2.4 治疗及预后

5 例 1 型 DM 患儿首诊时均为 DKA，严重程度均为重度（pH<7.10）；3 例 2 型糖尿病患儿均无 DKA。首次发病时 8 例患儿的中位血糖水平为 24.6（16.4 ～35.0）mmol/L，中位糖化血红蛋白（HbA1c）水平为 8.1%（6.2%～16.6%）。5 例 DKA 患儿均按照儿童 DKA 诊疗规范予小剂量胰岛素持续静脉输注（0.05～0.1 U·kg-1·h-1）及充分补液治疗等，抗真菌治疗启动均在 DKA 纠正后。

诊断肺毛霉病后，所有患儿均立即启动抗真菌治疗；从确诊 DM 至开始抗真菌治疗的中位时间为 21（3～60）d；中位住院时间为 20（10～60）d。抗真菌治疗首选两性霉素 B 脂质体，起始剂量为（0.5～1）mg·kg-1·d-1，逐步加量至目标剂量，8 例中 5 例目标剂量为 3 mg·kg-1·d-1，3 例（例 1、例 6、例 8）因肾功能损伤停用（最大耐受剂量为 2.0～2.5 mg·kg-1·d-1）。7 例方案为两性霉素 B 脂质体联合泊沙康唑或艾沙康唑。1 例（例 2）给予两性霉素 B 脂质体、泊沙康唑及卡泊芬净三联方案。所有患儿在应用两性霉素 B 期间均出现低钾血症（血钾<3.0 mmol·L-1），发生率为 100%，其中 4 例出现严重低钾血症（血钾<2.5 mmol·L-1），经口服及静脉补钾后纠正；3 例（37.5%）出现肾功能损害（血清肌酐升高至基线值的 1.5 倍以上），后经对症处理肾功能恢复；所有患儿均未出现严重过敏反应或肝功能衰竭等严重不良反应。

2 例患儿（例 6、8）因咯血行手术切除，其中例 6 因血管损害严重行右侧全肺切除术，术后随访平稳。5 例患儿未行手术，经抗真菌及支持治疗后病情好转。1 例患儿（例 2）死亡，该例为混合感染且在院外曾接受糖皮质激素治疗，因病变侵犯主动脉无法手术切除，最终死于呼吸衰竭。见表 2。

7 例存活患儿出院后间隔 3～6 个月定期随访，末次随访时间为 2026 年 6 月，中位随访时间为 9（5～24）个月。末次随访时所有存活患儿肺部 CT 显示病灶较出院时进一步吸收或稳定，无明显复发。

3 讨论

儿童 DM 患者，尤其并发 DKA 者，是肺毛霉病的高危人群。毛霉广泛存在于环境中，其孢子经呼吸道吸入后，依赖孢子外壳蛋白 CotH 与宿主呼吸道上皮细胞及血管内皮细胞表面的葡萄糖调节蛋白 78（GRP78）结合，从而侵袭组织，引起肺毛霉病 [12]。DKA 状态下，高糖、酸中毒及酮症环境可显著上调 CotH3 与 GRP78 表达，增强毛霉孢子对呼吸道上皮及血管内皮的黏附与侵袭能力；另一方面，呼吸道纤毛上皮清除功能受损，进一步增加患儿对毛霉的易感性。一项纳入 45 例毛霉病患者的研究显示，19% 的患者合并 DKA，且该组病死率高达 100%[13]。本研究 8 例既往体健的首诊 DM 患儿中，5 例（62.5%）初发时并发重度 DKA，进一步验证了 DKA 是诱发儿童肺毛霉病的核心代谢状态。本研究中 8 例患儿中性粒细胞绝对值均在正常范围，这与血液肿瘤化疗后粒细胞缺乏所致毛霉病的发病机制截然不同 [5,14]，提示 DKA 所致的关键免疫缺陷在于中性粒细胞功能受损而非数量缺乏。因此，对于首诊 DM 并疑诊肺部感染的患儿，不能因血常规中性粒细胞计数正常而轻易排除毛霉病。

本组患儿的诊疗过程中从 DM 确诊至启动抗真菌治疗即确诊肺毛霉病的中位时间为 21d，仅例 1 为 3d，死亡患儿长达 35d。2 例接受手术治疗的患儿术后随访病情平稳，5 例保守治疗患儿好转或痊愈，而唯一死亡病例（例 2）出现发热、咳嗽 2 周后启动抗真菌治疗，疾病进展迅速，尽管接受了两性霉素 B 脂质体联合泊沙康唑及卡泊芬净治疗，但因肺部病变播散，错失手术时机，最终死于呼吸衰竭。文献报道，毛霉菌病诊断延迟（>14d）者病死率高达 57%[12]。刘鼎义等 [15] 总结的北京儿童医院胸外科 10 例侵袭性肺部曲霉及毛霉病手术患儿中，2 例为 DM 合并毛霉病，因存在咯血风险或肺动脉瘤行肺叶切除术，术后均预后良好。本研究中患儿病死率为 12.5%，死亡患儿因就诊及诊疗延迟而错失手术时机。欧洲医学真菌学联盟（ECMM）/国际人类和动物真菌学学会（ISHAM）全球注册研究数据显示，儿童毛霉病总体病死率约为 33.3%[16]。印度等 DM 高发地区的儿童毛霉病报道显示，DKA 相关毛霉病病死率约 20% 左右 [7]。及时且强有力的抗真菌治疗及多学科诊疗（MDT）管理可能是影响该类患儿预后的关键因素，尚需大样本前瞻性研究进行验证。

胸部影像学检查在肺毛霉病的早期识别与诊断中具有多样性和特异性。「反晕征」是肺毛霉病最具特征性的早期影像学表现之一，表现为中心磨玻璃密度影被周围环状或新月形实变带包绕，与毛霉的血管侵袭特性密切相关 [17-18]。文献报道该征象在毛霉病中的发生率为 33.3%～77.8%，尤其多见于血液系统恶性肿瘤及中性粒细胞缺乏患者。此外还可见结节和实变、坏死、空洞及胸腔积液等 [19]。然而，本组 8 例 DM 合并肺毛霉病患儿的胸部增强 CT 经两位影像科副主任医师独立阅片确认，均未呈现典型的「反晕征」，其影像学表现以实变、坏死及血管侵蚀性改变为主，7 例（87.5%）显示不同程度的气道阻塞及血管受累（动脉瘤或假性动脉瘤形成），这一影像学特征与既往文献报道的儿童血液肿瘤相关毛霉病存在明显差异 [19]。考虑可能在 DKA 状态下，高糖、酸中毒及高游离铁环境增强了毛霉菌丝对血管内皮细胞的黏附与穿透能力，使血管侵袭和组织坏死成为主要病理过程。此外，不排除可能与患儿就诊时 DM 病程较长，病情已严重有关。血管侵袭是肺毛霉病的核心影像学特征，且与治疗决策密切相关。本组 7 例（87.5%）患儿胸部增强 CT 显示不同程度的血管受累（动脉瘤或假性动脉瘤），与文献报道一致 [17-18]。毛霉菌丝易穿透小动脉壁，破坏血管完整性，导致肺梗死、出血及假性动脉瘤形成。本组 2 例患儿因咯血行手术切除，其中 1 例行单侧肺切除术，术后预后良好，提示对于局限性血管受累、具备手术条件的患儿，积极手术清除病灶是改善预后的有效手段。而死亡病例（例 2）从出现发热至用药时间大于 2 周，肺部病变进展迅速，已形成肺动脉瘤、主动脉受累、主气道严重损害、不可逆转血管侵袭的典型表现，失去了手术时机。因此，增强 CT 应贯穿诊疗全程，它不仅是早期诊断的关键工具，更是评估手术可切除性的核心依据，局限性假性动脉瘤可考虑手术切除，而累及大血管主干、周围组织粘连紧密者则手术难度极大，预后极差。本组 5 例未手术患儿经抗真菌及支持治疗后好转，推测与病变相对局限、抗真菌治疗反应良好有关，提示手术需个体化评估风险与获益。此外，本研究 8 例患儿均行支气管镜检查，7 例镜下见黄白色团块物阻塞气道、触之易出血，该特征结合影像学血管受累表现，有助于临床早期识别毛霉病 [20]。但对于存在明确血管侵蚀征象的患儿，支气管镜检查过程中存在大出血的风险，需要充分评估风险及利弊。

混合感染及糖皮质激素使用是预后不良的重要预警信号。本组死亡病例（例 2）mNGS 检出德氏根霉、烟曲霉、按蚊伊丽莎白菌、呼吸道合胞病毒及博卡病毒的多重混合感染，且院外曾接受激素治疗。糖皮质激素可显著抑制中性粒细胞及巨噬细胞对毛霉目真菌的杀伤功能，而病毒及细菌感染可能损伤呼吸道上皮屏障，为继发毛霉感染创造条件 [21]。临床医师对 DM 并发 DKA 的肺部感染患儿，应严格把握激素使用指征，避免不当应用加重患儿免疫抑制状态。

多项指南均指出两性霉素 B 脂质体是毛霉病的首选治疗，推荐使用剂量为 3～5 mg·kg-1·d-1[10-11]。本研究中 8 例患儿在确诊毛霉病后即刻启动抗真菌治疗，均首选两性霉素 B 脂质体，符合国际指南推荐。然而，治疗中均出现不同程度的不良反应，以严重低钾血症最为突出（发生率 100%），部分患儿在剂量 3 mg·kg-1·d-1 时出现肾功能损害（3 例，37.5%），限制了高剂量方案的持续应用。低钾血症经口服及静脉补钾后得以纠正，肾功能损害者经暂停用药及对症处理后恢复。故本组均早期联合泊沙康唑或艾沙康唑口服，并严密监测电解质及肾功能，及时补钾。因例 2 为混合感染（毛霉+曲霉+细菌+病毒）且病情危重，临床上采用了「两性霉素 B 脂质体+泊沙康唑+卡泊芬净」三药联合方案，旨在覆盖曲霉及毛霉的双重感染 [21]。控制血糖是治疗成功的基础，8 例患儿均及时启动胰岛素治疗，血糖控制平稳。此外，本研究 8 例患儿均合并低白蛋白血症。近期 Nature 发表的研究证实，白蛋白可通过结合游离脂肪酸抑制毛霉毒力，且人血清白蛋白水平是毛霉病预后的简便、廉价、独立预测指标，补充白蛋白在动物模型中显示良好疗效 [22]。因此，临床治疗中应重视血清白蛋白水平的监测，并给予及时补充。

近年来，多种新型抗真菌药物正处于临床前或早期临床开发阶段，为毛霉病的治疗提供了新的方向。SCY-247 是第二代三萜类抗真菌药物，通过抑制 1，3-β-D-葡聚糖合成酶发挥抗真菌活性，属于新型葡聚糖合成酶抑制剂 [23]。口服纳米晶两性霉素 B（MAT2203）在毛霉病小鼠模型中同样显示出与两性霉素 B 脂质体相当的疗效（生存率 40%～50%），为需要长期治疗或无法耐受静脉给药的患者提供了潜在的口服替代方案 [24]。吸入性两性霉素 B 可作为局部辅助治疗选项，尤其适用于肺部局限性感染或作为全身治疗的补充，但其在儿童毛霉病中的应用尚需进一步研究验证。上述新型药物多数尚处于临床前或早期临床试验阶段，尚未应用于本组患儿的临床治疗，但其在动物模型中展现的疗效为毛霉病的治疗提供了新的方向。随着更多临床研究数据的积累，这些新型药物有望成为未来毛霉病治疗的重要补充手段。

MDT 是改善预后的关键保障。对于此类疾病，应建立包括呼吸科、感染科、影像科、介入放射科、胸外科、重症医学科及内分泌科在内的协作团队，实现从诊断、治疗到康复的全程管理。本研究为单中心回顾性病例系列分析，样本量有限，无法进行统计学推断，且中位随访时间 9（5～24）个月，长期肺功能及远期复发情况有待进一步随访。

综上，对于血糖控制不佳，尤其并发 DKA 的 DM 患儿，若出现抗生素治疗无效的持续性发热、咳嗽，应尽早行胸部增强 CT 检查，一旦发现结节、空洞、实变、气道阻塞或血管受累征象，应立即启动毛霉病筛查，并尽早给予两性霉素 B 脂质体经验性治疗。同时，应积极评估手术时机（尤其对于咯血及局限性血管受累者），使用胰岛素严格控制血糖，并建立包含多学科的综合管理策略。及时的识别与合理的治疗可显著改善预后，降低病死率。