【期刊导读】最新综述：追求临床治愈可改善慢乙肝患者远期结局

来源：雨露肝霖

编者按

HBV 感染是我国肝癌的主要病因，因此，如何通过优化抗病毒治疗策略最低化肝癌发生风险已成为当前的热点问题。近期，空军军医大学唐都医院张野教授团队联合陕西省人民医院李彧教授团队发表的最新综述详细讨论了优化慢乙肝管理以预防肝癌的临床策略，强调了追求临床治愈的重要性及长期肝癌监测的必要性，综合证据表明：实现临床治愈应作为慢乙肝患者最低化肝癌长期风险的首要治疗目标，尤其是通过基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）的治疗获得临床治愈的策略。

一、HBV 相关肝癌的流行病学

全球近 50% 的肝癌病例与 HBV 感染有关，且发病率存在显著的地域差异。中国面临的高负担局面，主要源于数量巨大的慢性 HBV 感染者存量，以及历史上疫苗接种普及相对滞后的双重因素。

得益于综合防控策略，据估算，2022 年我国 HBV 流行率为 5.6%，5 岁以下儿童流行率仅为 0.1%。然而，中国 HBV 相关肝癌新发病例数仍占全球的 69%，这主要源于 1992 年国家疫苗计划实施前感染人群的老龄化，预计到 2030 年 HBV 相关肝癌的发病率将持续上升。

二、HBV 诱导肝癌发生的机制

01 直接病毒效应

HBV DNA 整合

HBV DNA 整合入宿主基因组是慢性 HBV 感染的标志之一，也是肝癌发生的关键驱动因素。整合优先发生在脆性位点或细胞周期调控基因（如 TERT、MYC 等）。HBV 整合广泛重塑基因组结构、激活癌基因、失活抑癌基因、诱导基因组不稳定性，并直接促进多种癌症相关基因的插入突变。

病毒蛋白的表达

HBV 编码多种致癌蛋白，其中 HBsAg 可促进 HBV 阳性肝癌细胞的增殖、致瘤性及干细胞特性。而 HBx 是一种多功能调节蛋白，可驱动病毒复制并调控肝癌的发生、发展、侵袭和转移。HBx 调控的关键机制诱导了肝癌的标志性特征：持续的增殖信号、引发侵袭和转移、促进血管生成、诱导基因组不稳定性、抵抗细胞死亡、调节细胞代谢及诱导肿瘤干细胞样特性等。

02 间接宿主介导的过程

慢性肝脏炎症和纤维化

慢性肝脏炎症是 HBV 相关肝癌的核心驱动因素。持续的 HBV 复制导致肝细胞坏死，引发以 T 细胞、巨噬细胞和中性粒细胞招募入肝为特征的炎症反应。这些免疫细胞释放促炎细胞因子和趋化因子，激活 NF-κB 信号通路，促进细胞增殖和血管生成。慢性肝脏炎症导致纤维化，随着纤维化进展为肝硬化，再生性结节的形成易发生恶性转化。这凸显了 HBV、纤维化、肝硬化和肝癌之间复杂的相互作用和协同效应。

免疫失调

慢性 HBV 感染的特征是病毒特异性免疫应答受损，导致病毒持续复制并引发慢性炎症。HBV 感染改变了免疫细胞的组成和功能状态，导致肝癌肿瘤微环境内的免疫细胞功能障碍或耗竭。

三、HBV 相关肝癌发生的危险因素

慢乙肝患者发生肝癌的关键危险因素可分为人口统计学因素、病毒学因素、宿主因素和生活方式相关因素。高龄（> 40 岁）、男性、HBV DNA 高水平、肝硬化及肝癌家族史始终是最强的预测因素。其中诸多因素，如高病毒载量和活动性肝炎，可通过旨在实现临床治愈的抗病毒治疗得以直接改善。

慢乙肝患者发生肝癌的关键危险因素

四、不同抗病毒治疗的肝癌预防效果

与未治疗相比，核苷（酸）类似物（NAs）可显著降低肝癌发生风险，但残留风险仍然较高（5 年累积发生率通常 ≥ 7%）。相比而言，基于（PEG）IFNα的治疗与显著更低的肝癌发生率相关，大多数研究报告的 5 年肝癌发生率< 3%。

不同慢乙肝队列中接受 NAs 或基于（PEG）IFNα治疗的肝癌累积发生率

01 NAs 治疗

NAs 可有效抑制 HBV 复制，降低约 50% 的肝癌发生风险，但较难获得 HBsAg 清除，导致肝癌残留风险持续存在，5 年肝癌累积发生率常超过 7%。 残留的肝癌风险归因于整合 HBV DNA 及持续存在的 cccDNA 和低度肝脏炎症。即使在 NAs 治疗 10 年后仍可检测到 HBV 整合。尽管存在残留的肝癌风险，NAs 对于实现强效且持续的病毒抑制、阻止或逆转肝纤维化、预防肝脏失代偿及肝癌至关重要，尤其是对于存在 PEG IFNα治疗禁忌症或应答不佳的患者。

02 基于（PEG）IFNα的治疗

（PEG）IFNα具有直接抗病毒和免疫调节的双重作用，通过诱导抗病毒基因抑制 HBV 复制，并通过激活病毒特异性免疫应答清除 HBV 感染的肝细胞。PEG IFNα-2b 联合 TDF 治疗在慢乙肝患者中实现了持续的临床治愈，累积临床治愈率为 31.4%。

与未治疗或 NAs 治疗的慢乙肝患者相比，基于（PEG）IFNα的治疗与更大程度的肝癌风险降低相关（约 90%），5 年累积发病率通常< 3%。

PEG IFNα不仅有效抑制整合的 HBV DNA 和 cccDNA 的转录活性，还可增强慢乙肝患者的 NK 细胞功能和特异性 T 细胞应答。PEG IFNα治疗后，CXCL10、CD8、CD19、成熟 B 细胞和分泌 IFN-γ的 CD4+ T 细胞水平升高。这些免疫调节作用对于慢乙肝患者实现 HBsAg 清除和降低远期肝癌发生风险至关重要。

五、临床治愈或 HBsAg 清除对 HBV 相关肝癌发生风险的影响

荟萃分析和大型队列研究一致表明，无论是自发性还是治疗诱导的 HBsAg 清除，都与极低的远期肝癌风险相关，5 年累积发生率始终< 2%。

尽管肝癌风险已大幅降低，但仍偶有发生，主要见于高危人群，例如在获得 HBsAg 清除时已患有肝硬化的老年男性。这凸显了对该人群持续开展肝癌监测的必要性。HBsAg 清除对肝癌发生的保护作用主要通过清除存在 cccDNA 的肝细胞、减少癌前细胞池、促使 ALT 水平复常、改善肝纤维化以及重建抗病毒免疫应答来实现。

HBV 感染者获得 HBsAg 清除后的肝癌发生率

六、优化慢乙肝管理以预防肝癌的临床策略

基于上述证据，慢乙肝的临床管理应优先考虑积极追求临床治愈，以最低化肝癌发生风险，特别是在肝癌高风险人群中。 应使用肝癌风险评分对慢乙肝患者进行风险分层，以确定哪些患者需要立即进行抗病毒治疗。肝癌高风险人群主要包括肝硬化、年龄> 40 岁、有肝癌家族史、HBV DNA 高水平或 ALT 升高的慢乙肝患者。此类患者应优先接受以临床治愈为目标的治疗。而 PEG IFNα是实现临床治愈的首选药物， 特别是对于基线 HBsAg 水平较低（< 1500 IU/mL）、ALT 中高水平（2 × ULN < ALT < 5 × ULN）、HBeAg 阳性和无肝硬化的患者。尽管部分患者不完全符合临床治愈的优势人群，PEG IFNα治疗仍能有效降低其肝癌发生风险。 对于存在 PEG IFNα禁忌症的患者，应采用 NAs 治疗。

应对慢乙肝患者予以生活方式调整的临床指导以降低肝癌发生风险，包括戒烟、避免饮酒或食用黄曲霉毒素污染的食物以及保持健康体重以预防代谢相关脂肪性肝病（MASLD）。

慢乙肝患者即使获得了 HBsAg 清除，仍建议进行长期肝癌监测，特别是对于肝癌高风险人群。

总结

尽管慢乙肝的临床管理取得了显著进展，但在肝癌预防方面仍存在若干挑战：

目前基于 PEG IFNα的治疗可使 31.4% 的慢乙肝优势人群获得临床治愈。正在开发的新药（如小干扰 RNA、Toll 样受体激动剂、反义寡核苷酸和治疗性疫苗）旨在提高 HBsAg 清除率和血清学转换率。

应确定新的生物学标志物（如 HBsAg 动力学、血清细胞因子和肠道微生物组）以预测 PEG IFNα的治疗应答，从而制定个性化治疗策略。

HBsAg 清除后停用 NAs 的安全性仍未完全阐明，应进行大样本、前瞻性队列研究，以评估停药后的 HBsAg 复阳率和远期结局。

总体而言，慢乙肝临床治愈（主要通过基于 PEG IFNα的治疗实现）是降低肝癌风险的最有效临床策略，HBsAg 清除可使肝癌发生风险降低 90%，并持续维持低风险状态。慢乙肝的临床管理应优先考虑风险分层以识别高危患者，选择以临床治愈为目标的治疗策略（特别是基于 PEG IFNα的治疗），并在 HBsAg 清除后实施长期肝癌监测。

参考文献：

Kang W, Liu YS, Wang TP, et al. Functional Cure for Chronic Hepatitis B on Hepatocellular Carcinoma Prevention: Evidence and Clinical Implications[J]. iLIVER, 2026: 100235.