来源：雨露肝霖
编者按
根据 WHO 数据显示，2022 年全球约有 2.54 亿慢性 HBV 感染者，超 100 万人死于乙肝相关疾病，疾病负担沉重。目前，慢乙肝的治疗药物主要是核苷（酸）类似物（NAs）和聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）。PegIFNα具有直接抗病毒和免疫调节的双重作用，在促进慢乙肝临床治愈和降低肝癌发生风险方面具有显著优势。
复旦大学上海医学院陈捷亮/袁正宏教授团队在 Viruses 上发表的相关综述重点阐述了 PegIFNα在不同免疫细胞群中的作用机制以及未来联合抗病毒治疗策略的进展。 肝霖君选取重点内容与您分享。
一、IFNα可通过调控先天免疫与适应性免疫应答促进 HBV 清除
I 型干扰素作为重要的一线防御者，既是抗病毒先天免疫的核心调控者，也是激活适应性免疫的关键桥梁。除了经典的抗病毒作用外，IFNα还可通过精细调控的信号通路调节自然杀伤（NK）细胞、树突状细胞（DC）、巨噬细胞和中性粒细胞等先天免疫细胞的活化、分化及效应机制。此外，IFNα亦能通过直接或间接途径调控适应性免疫细胞（包括 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞），从而增强抗病毒应答。这种多维度的调控机制使机体得以 在清除病原体与维持免疫稳态之间实现动态平衡。
IFNα可调控多种免疫细胞，在调控免疫介导的病毒清除及宿主防御方面发挥关键作用：
通过诱导 非实质性肝细胞（包括巨噬细胞） 产生外泌体来增强抗病毒效果；
显著增强 中性粒细胞 的吞噬功能与抗感染能力；
激活 NK 细胞，提高其细胞毒活性，并增强其对 调节性 T 细胞（Treg）增殖分化的抑制作用，有助于 HBV 特异性 T 细胞应答的恢复；
增强 DCs 的抗原呈递能力，促进 CD8+和 CD4+ T 淋巴细胞的活化；
T 细胞 的活化进而增加细胞因子的分泌和细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）的应答；
促进 B 细胞 亚群的重塑，提高浆细胞的比例，从而增强抗病毒中和抗体的产生。
二、以 IFNα为基础的联合抗病毒治疗策略助力实现临床治愈
越来越多的证据表明，合理的联合抗病毒治疗策略可提供更优的治疗获益。具体而言，将 IFNα与针对 HBV 复制周期不同环节的药物联用，或与功能互补的免疫调节剂联用，能更有效地抑制病毒复制、降低 HBsAg 负荷、恢复抗病毒免疫力，并最终提高实现临床治愈的可能性。
核苷（酸）类似物（NAs）：多项研究已证实了 NAs 联合 IFNα的疗效。NAs 序贯联合 IFNα可部分恢复免疫细胞功能，包括 NK 细胞的增殖活化及 DCs 的早期激活。与 TDF 单药治疗相比，TDF 联合 PegIFNα治疗可更有效降低慢乙肝患者的 HBsAg 和 HBV DNA 水平。
进入抑制剂：Myrcludex B 是一种针对 HBV 和 HDV 共感染的药物，通过阻止病毒进入肝细胞发挥作用，当与 PegIFNα联用时，可协同控制 HDV 和 HBV 感染。
衣壳组装调节剂（CAMs）：CAMs 可增强 HBV 衣壳稳定性，抑制其解离及病毒基因组的释放，有助于减少病毒复制并增强免疫识别过程。在临床前研究中发现，衣壳调节剂 BAY41 与 IFNα 联合使用可增强先天免疫应答，协同发挥更强的抗病毒作用。NVR3-778 与 PegIFNα联用也表现出更强的抗 HBV 作用。
小干扰 RNA（siRNA）：siRNA 是抑制病毒抗原表达和复制的有效策略，已有多个候选药物进入临床开发阶段（VIR-2218、xalnesiran 等）。在 NAs 经治获得病毒学抑制的慢性 HBV 感染者中，与 NAs 对照组相比，联合 xalnesiran + PegIFNα治疗在治疗结束时实现了更高的 HBsAg 清除率（30%）和血清学转换率（23%），随访 24 周仍维持在 23% 和 20%。
反义寡核苷酸（ASOs）：ASOs 通过结合互补的靶 mRNA 序列来抑制基因表达。在 NAs 经治的慢乙肝患者中，bepirovirsen 序贯 PegIFNα治疗的耐受性和疗效良好。AHB-137 在 IIb 期研究中显示出较高的 HBsAg 清除率和良好的安全性，III 期研究已计划开展，同时正在探索与 PegIFNα和 PD-1 抑制剂的联合应用。
免疫调节剂：作为一种有效的 DCs 激活剂，IFNα已被用作治疗性疫苗的佐剂。治疗性疫苗 BRII-179 与 PegIFNα联合可显著提升 HBV 特异性抗体水平并增强 T 细胞免疫应答。此外，IFNα与功能互补的细胞因子（如 IL-15 和 IL-2）联用也可增强抗 HBV 免疫应答。
三、总结
关于 IFNα在 HBV 感染中的免疫调节作用，目前已取得显著研究进展，但仍有若干问题有待进一步探索：
IFNα已广泛应用于慢乙肝的治疗，但其具体的免疫调节机制，尤其是关于个体应答差异的原因，尚未完全阐明。研究表明，个体遗传因素可能显著影响患者对 IFNα的应答，进一步研究相关遗传因素并开发靶向疗法，是未来提高 IFNα疗效的重要方向。
部分患者在接受（PEG）IFNα治疗期间，可能产生抗 IFN 或 PEG 的自身抗体，导致疗效降低。因此，未来应更加侧重于评估该因素对疗效的影响，并探索预防和应对策略。
未来治疗方案应着重优化抗原呈递与 T 细胞应答，尤其针对病毒负荷较高的患者，高水平的病毒抗原可能抑制 HBV 特异性免疫应答。通过联合使用免疫调节剂，或可更有效降低抗原负荷，并增强抗原识别与 HBV 清除能力。
除了调控单个免疫细胞，IFN-I 还可通过调节多个器官（包括淋巴结、脾脏、骨髓和肝脏）的免疫活性，从而调控全身性免疫应答。多组学和空间生物学技术的进展可能有助于揭示新的机制和治疗靶点，以提高 IFNα的疗效。
展望未来，开发新型、更强效的 IFN，并结合靶向其他免疫治疗靶点的功能分子或与抗病毒药物联合使用，可以更好地增强抗原呈递、活化 T 细胞，从而最大限度地提高疗效。此外，精准医疗的进步将为制定个性化治疗方案奠定基础，从而提高 IFNα治疗的应答率，同时减少不良反应的发生，改善整体人群的风险获益比，最终提高临床治愈率。
参考文献：
Ashuo A, Liu J, Yuan Z, et al. Interferon-α for Immune Modulation in Chronic Hepatitis B Toward Functional Cure[J]. Viruses, 2025, 17(10).
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