【期刊导读】临床治愈后复发预测模型：基于 HBcrAg、抗-HBc 和抗-HBs 水平的联合模型

来源：雨露肝霖

编者按

已有研究显示基于聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）治疗可使更多慢乙肝患者实现临床治愈，且持久性佳。足够的巩固治疗时间、更高的 HBsAb 水平是降低停药后复发、实现持久 HBsAg 清除的关键因素。随着对临床治愈标准（停止所有药物后 HBsAg 持续阴性且 HBV DNA 检测不到）的深刻理解，领域内正在探索整合多种因素的临床治愈后复发风险预测模型。

近期，首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授、郑素军教授和徐斌教授团队发表相关研究，结果显示基于 PegIFNα治疗获临床治愈的患者，停药随访 96 周有 90.17% 维持临床治愈状态。构建了联合 HBcrAg、抗-HBc 和抗-HBs 的复发预测模型，能够有效评估患者停药后的复发风险，为临床识别高危个体、实施分层管理提供了重要工具。

研究方法

本研究为一项双向性队列研究，纳入 2012 年 1 月至 2022 年 12 月期间接受 PegIFNα的治疗（包括初治患者采用 PegIFNα单药或联合 NA 治疗）实现临床治愈的慢乙肝患者，治疗结束后完成至少 96 周的定期随访。最终纳入符合条件的患者 295 例。临床治愈定义为：停药后维持至少 12 周的持续病毒学应答（HBV DNA < 20 IU/mL）、HBeAg 阴性或血清学转换、HBsAg 清除（< 0.05 IU/mL）或抗-HBs 血清学转换（≥ 10 IU/mL），且肝功能正常。复发定义为：在至少两次间隔 4 - 12 周的连续检测中，确认 HBsAg 和/或 HBV DNA 再次出现阳性。

患者基线

在随访期间，9.83% 的患者（29 例）出现临床复发，中位复发时间为 48 周，90.17% 患者（266 例）维持临床治愈状态。 在倾向评分匹配（PSM）前，复发组（R）与无复发组（NR）在多项关键因素上存在显著差异，为减少混杂偏倚，采用 1:2 PSM 后，两组的基线特征均衡，无统计学显著差异。

患者特征

研究结果 01

与无复发组相比，复发组治疗结束时的抗-HBs 和抗-HBc 水平显著更低，HBcrAg 水平显著更高

在治疗结束时（EOT），复发组和无复发组在 HBeAg 血清转换率和 ALT 水平上无差异。

抗-HBs 水平：尽管两组抗-HBs 阳性率相似（R 组 75.00% vs. NR 组 89.29%，p = 0.088），但 R 组的平均抗-HBs 水平显著低于 NR 组（1.89 ± 0.82 vs. 2.26 ± 0.56 log10 IU/mL，p = 0.014）。在匹配时间点（R 组复发时，NR 组 EOT 后 48 周），NR 组的抗-HBs 阳性率（92.86% vs. 60.71%，p < 0.001）和抗-HBs 水平（2.15 ± 0.80 vs. 1.60 ± 1.05 log10 IU/mL，p = 0.019）显著高于 R 组。

HBcrAg 水平：EOT 时，R 组的 HBcrAg 水平显著高于 NR 组（3.30 ± 1.13 vs. 2.26 ± 1.04 log10 IU/mL，p < 0.001）。R 组中 85.71% 的患者 HBcrAg ≥ 2.5 log10 IU/mL，67.86% 的患者 ≥ 3.0 log10 IU/mL，而 NR 组中对应比例分别为 44.64% 和 21.43%（p 均 < 0.001）。纵向分析显示，NR 组的 HBcrAg 水平在停药后呈下降趋势，而 R 组则呈上升趋势。

抗-HBc 水平：EOT 时，R 组的抗-HBc 水平显著低于 NR 组（2.53± 0.77 vs. 3.22 ± 0.53 log10 IU/mL，p < 0.001）。R 组 21.43% 的患者抗-HBc 水平 ≥ 3.0 log10 IU/mL，显著低于 NR 组的 66.07%（p < 0.001）。纵向分析中，R 组的抗-HBc 水平在所有时间点均持续显著低于 NR 组。

临床治愈后复发和无复发组 EOT HBcrAg、抗-HBc 及抗-HBs 水平（a-c）EOT HBcrAg 平均水平、按 HBcrAg 分层占比、EOT HBcrAg ≥ 2.5 及 ≥ 3.0 log10 U/mL 占比；（d-f）EOT 抗-HBc 平均水平、按抗-HBc 分层占比、EOT 抗-HBc ≥ 2.5 及 ≥ 3.0 log10 IU/mL 占比；（g-i）EOT 抗-HBs 平均水平、按抗-HBs 分层占比、EOT 抗-HBs ≥ 2.0 及 ≥ 3.0 log10 IU/mL 占比

02

多因素 logistic 分析表明治疗结束时 HBcrAg 和抗-HBc 是复发的独立预测因素

单因素 logistic 回归分析显示，EOT 抗-HBc（OR = 0.158，p < 0.001）、EOT 抗-HBs（OR = 0.457，p = 0.028）、EOT HBcrAg（OR = 2.490，p < 0.001）是复发的独立预测因素。多因素 logistic 分析证实 EOT HBcrAg（OR = 3.477，p = 0.001）和 抗-HBc（OR = 0.104，p = 0.001）是复发的独立预测因素。

logistic 回归分析临床治愈后复发的预测因素

03

构建预测临床治愈后复发的预测模型

基于上述因素构建联合预测复发模型，评分公式 =－0.940 × 抗-HBs－2.259 × 抗-HBc + 1.246 × HBcrAg。该模型具有更优的判别能力（AUC = 0.880，95% CI 0.791 - 0.941），显著优于单一预测值如抗-HBc（AUC 差值 [ΔAUC] = 0.120，p = 0.012）、抗-HBs（ΔAUC = 0.215，p = 0.008）及 HBcrAg（ΔAUC = 0.099，p = 0.050）。

用于预测复发的受试者工作特征（ROC）曲线，分别基于单一生物标志物（HBcrAg、抗-HBc、抗-HBs）及联合预测模型

04

治疗结束时高抗-HBs 水平联合低 HBcrAg 水平预示临床治愈持久性更佳

对 EOT 时抗-HBs > 2.0 log10 IU/mL 的患者进行亚组分析，在 15 例具有高抗-HBs 的复发患者中，高达 93.33%（14/15）的患者同时伴有 HBcrAg 升高（>2.78 log10 IU/mL）。相比之下，在 47 例未复发的患者中，仅 21.28%（10/47）的患者伴有 HBcrAg 升高，两者分布差异具有统计学意义（93.33% vs. 21.28%；p < 0.001）。表明即使获得了高抗-HBs 水平的患者中，HBcrAg 升高仍存在复发风险，而高抗-HBs 水平联合低 HBcrAg 水平则预示临床治愈持久性更佳。 

肝霖君有话说

既往研究证实基于 PegIFNα治疗获得 HBsAg 清除的持久性佳，本研究则是探索了获得临床治愈后患者的持久性，发现通过 PegIFNα治疗达到真正临床治愈后的患者的持久性更好，超过 90%。HBcrAg 和抗-HBc 是临床治愈后复发的独立预测因素。之前已有多项研究报道抗-HBc、HBcrAg 可预测慢乙肝患者接受 PegIFNα治疗的疗效。此外，较高的 HBsAb 水平是降低停药后复发、实现持久临床治愈的关键因素。值得注意的是，本研究发现，在抗-HBs 水平较高（>2.0 log10 IU/mL）的复发患者中，高达 93.33% 同时伴有 HBcrAg 升高（>2.78 log10 IU/mL），这表明，单纯依靠抗-HBs 水平不足以完全识别复发风险，「高抗-HBs 联合低 HBcrAg」的组合才是预测持久临床治愈的更可靠特征。

综上，基于 HBcrAg、抗-HBc 与抗-HBs 的联合预测模型，能够更准确地区分复发低危与高危人群，从而为临床提供个体化的随访干预依据，为实现慢乙肝的全程精准管理提供了有力的新工具。

参考文献：

Lin X, Ren S, Huang C, et al. A combined model of HBcrAg, anti-HBc, and anti-HBs predicts recurrence after functional cure of chronic hepatitis B[J]. Hepatol Int. 2026, 20(2): 272-282.