X 连锁肾上腺脑白质营养不良新生儿筛查与早期干预的意义、现状与展望

来源：《临床儿科杂志》

作者：杨 昕 1,2 陈 迟 1,2 杨茹莱 1,2

作者单位：1. 浙江大学医学院附属儿童医院遗传与代谢科儿童少年健康与疾病国家临床医学研究中心；2. 全省新生儿疾病重点实验室

基金项目：浙江省「尖兵领雁+X」研发攻关计划；国家重点研发计划

通信作者：杨茹莱  电子信箱：chsczx@zju.edu.cn

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杨昕, 陈迟, 杨茹莱.X 连锁肾上腺脑白质营养不良新生儿筛查与早期干预的意义、现状与展望 [J]. 临床儿科杂志, 2026, 44(8): 675-681 DOI:10.12372/jcp.2026.26e0502

YANG Xin, CHEN Chi, YANG Ruilai.Newborn screening and early intervention for X-linked adrenoleukodystrophy: significance, current status, and future perspectives[J].Journal of Clinical Pediatrics, 2026, 44(8): 675-681 DOI:10.12372/jcp.2026.26e0502

摘要

X 连锁肾上腺脑白质营养不良（X-ALD）是一种进展迅速、致残致死率高的 X 连锁隐性遗传病，早期识别并及时启动症状前干预是改善患者预后的关键。目前，国际上已广泛开展 X-ALD 的新生儿筛查。近年来，我国部分省市依托迭代更新的质谱检测平台，正在尝试将 X-ALD 纳入常规新生儿筛查项目，但尚未建立标准化的筛查方案。本文系统综述 X-ALD 的临床特征、早期干预路径、新生儿筛查的价值及国内外实践经验与挑战，阐述 X-ALD 筛查的必要性以及现阶段亟待突破的关键问题，旨在为探索适合中国人群的 X-ALD 新生儿筛查与早期干预的规范化实施方案及推广提供科学依据和思考。

关键词

X 连锁肾上腺脑白质营养不良； 新生儿筛查； 过氧化物酶体病； 实践路径

引言

X 连锁肾上腺脑白质营养不良（X-linked adrenoleukodystrophy，X-ALD）是由 ABCD1 基因变异导致过氧化物酶体功能缺陷的 X 连锁隐性遗传病，其特点是极长链脂肪酸（very long chain fatty acid，VLCFA）代谢障碍并在体内蓄积，进而引发以神经系统异常、肾上腺皮质功能不全（primary adrenal insufficiency，PAI）为主的临床表现 [1]。该病男性半合子为患者，女性杂合子也可出现临床症状，总体发病率预估约为 1/17000，具有进展快、致残致死率高的特点 [2]。异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是目前唯一可改善早期脑型 ALD（cerebral ALD，CALD）患者预后的治疗手段，但是其治疗窗口极为狭窄，只有在症状前或者疾病早期阶段干预，才有可能显著改善预后。因此，X-ALD 的早期识别、及时启动症状前干预至关重要 [3]。目前，部分国家或地区已将 X-ALD 纳入新生儿筛查，积累了一定的经验。随着筛查手段的进步，串联质谱技术覆盖疾病谱的拓宽，我国在技术上已经具备了开展 X-ALD 新生儿筛查的条件。但是，新生儿筛查是一项系统工程，从技术准备到方案落地，从具备筛查条件到建立完善筛查方案，还有很多工作需要逐步推进。本文将对 X-ALD 的临床特点、新生儿筛查的重要意义以及早期干预路径的选择作一简要阐述，为探索适宜中国人群的 X-ALD 新生儿筛查实践提供依据。

1 X-ALD 的致病机制和临床表现

X-ALD 的致病基因是位于 Xq28 区域的 ABCD1 基因，编码过氧化物酶体跨膜蛋白 ABCD1 蛋白，又称肾上腺白质营养不良蛋白（adrenoleukodystrophy protein，ALDP），其主要功能是将细胞质中的极长链酯酰辅酶 A（VLCFA-CoA）转运至过氧化物酶体进行β氧化降解。ABCD1 基因变异可导致 ALDP 功能丧失或减弱，使 VLCFA-CoA 无法正常进入过氧化物酶体进行降解，在组织和血浆中异常蓄积，进而造成组织细胞损伤 [4]。截止 2025 年 8 月，ALD 数据库中已报道的 ABCD1 基因变异有 4000 多种（ https://adrenoleukodystrophy.info/ ），以错义突变最常见。但基因型与表型之间缺乏明确相关性，同一突变在不同个体甚至同卵双胞胎中的临床表型可存在显著差异，且 ALDP 功能丧失的程度与疾病严重程度不相关 [5]。

X-ALD 临床表型异质性大，发病年龄跨度大，根据发病年龄、主要受累器官及疾病进程可以分为 7 种临床类型（表 1）[1, 6]。各临床表型可随疾病进展发生变化。几乎所有无症状男性携带者均有发展为 CALD、肾上腺脊髓神经病型（AMN）或 Addison 病的风险。约 20% 的 AMN 男性患者会进展为 CALD。大多数单纯 Addison 病型的男性患者可发展为 AMN。90% 的 CALD 患者和 70% 的 AMN 患者伴有 PAI，其典型表现包括不明原因的乏力、呕吐、直立性低血压、皮肤黏膜色素沉着、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）升高、皮质醇降低、ACTH 刺激试验呈低反应或无反应，在感染、手术等应激状态下可诱发肾上腺危象。

2 X-ALD 新生儿筛查的意义

2.1 症状前及疾病早期干预显著改善 X-ALD 预后

X-ALD 临床异质性大且病程不可预测，不同表型对应不同的治疗方案。allo-HSCT 是目前唯一被证实可能阻止 CALD 进行性脑部脱髓鞘并显著提高长期生存率的治疗手段，但对 PAI 和 AMN 无效。PAI 可通过激素替代治疗，而 AMN 仅能采取对症支持治疗 [7]。因此，需通过临床监测及时发现疾病可治疗的相关表现。

大量临床研究表明，allo-HSCT 的疗效与治疗时的疾病阶段密切相关，症状前或疾病早期干预预后更佳。一项国际多中心研究显示，神经功能评分（neurologic function score，NFS）0～1 分且 MRI 严重程度评分（Loes 评分）<9 的儿童脑型患者，allo-HSCT 后 5 年生存率高达 92%，而 NFS ≥ 2 或 Loes 评分 ≥ 9 的患者仅 45%[8]。另一项单中心儿童脑型研究同样显示，Loes 评分<10 的患儿 allo-HSCT 后 5 年生存率为 89%，而 Loes ≥ 10 者则降至 60%；无神经功能缺损（NFS = 0）者 5 年生存率可达 91%，而存在神经功能缺损（NFS ≥ 1）者为 66%[9]。早期脑型（Loes 评分 ≤ 9 分、NFS ≤ 1 分）患者移植后 4 年无严重功能障碍生存率达 66%，显著优于晚期患者（Loes 评分>9 或 NFS>1）的 41%[10]。对于青少年及成年脑型患者，allo-HSCT 同样有效，但仍需强调早期干预：Loes 评分 ≤ 13 且处于脑白质病变的早期阶段、日常生活能力良好、认知功能正常或仅轻度下降是改善预后的理想条件 [11]。

脑型 X-ALD 进展极为迅速，发病早期影像学改变可在数月至数年内快速进展为严重神经症状导致严重残疾甚至死亡。然而，allo-HSCT 并非即时起效，移植后脑脱髓鞘通常会继续进展，12～18 个月后才得以稳定，这一过程可能与移植后供体来源的单核巨噬细胞逐渐取代功能缺陷的宿主巨噬细胞，从而减轻中枢神经系统炎症损伤有关 [10,12]。因此，对于脑型患者，需密切监测疾病病程，及时捕捉 allo-HSCT 最佳干预窗口，才能最大化发挥治疗价值。

对于 allo-HSCT 治疗无效的 PAI 及 AMN 患者，也应开展规范化综合管理，通过规律的内分泌、神经系统监测及粗大运动功能评估等，在出现相关症状和体征时及时予激素替代及对症支持治疗，避免肾上腺危象的发生，缓解神经系统症状，从而改善患儿预后，提升生活质量 [13-15]。

2.2 新生儿筛查是 X-ALD 症状前治疗的重要路径

鉴于 allo-HSCT 严格的适应症、短暂的治疗时间窗及起效的延迟性，传统临床上常在症状出现后进行诊断，往往错失有效干预时机，新生儿筛查可将 X-ALD 诊断时间点提前至无症状期，开启规范化综合管理，实现严密监测，为脑型患者及时捕捉 allo-HSCT 最佳干预窗口，并助力 PAI 及 AMN 相关症状的及时干预，最大化治疗获益。Ramirez Alcantara 等 [16] 研究表明，经新生儿筛查诊断的 X-ALD 患儿 PAI 的中位确诊年龄从 6 岁提前至 7 月龄，有效避免了肾上腺危象的发生。

此外，X-ALD 新生儿筛查为患儿家庭提供遗传信息，指导遗传咨询、携带者检测及生育指导。因此，开展 X-ALD 新生儿筛查，实现症状前的早期诊断和干预具有重要意义。

2.3 X-ALD 新生儿筛查的拓展应用价值

X-ALD 新生儿筛查还可同时发现部分其他相关疾病，包括 Zellweger 综合征、D 双功能蛋白缺乏症、酰基辅酶 A 氧化酶缺乏症等其他过氧化物酶体病，以及 Aicardi-Goutières 综合征等其他遗传性疾病，甚至部分非遗传性疾病如新生儿红斑狼疮等也可能被初步识别 [13,17-20]。

3 X-ALD 新生儿筛查现状

X-ALD 患儿外周血中饱和 VLCFA 水平升高，尤以 C26 及其衍生物为著。2006 年 Hubbard 等 [21] 建立了液相色谱-串联质谱（liquid chromatography-tandem mass spectrometry，LC-MS/MS）法检测新生儿筛查滤纸干血斑中二十六碳溶血卵磷脂（C26:0-LPC）水平的技术，使大范围实施 X-ALD 新生儿筛查成为可能。目前，国际上已逐步开展 X-ALD 新生儿筛查。2013 年 12 月，美国纽约州率先启动 X-ALD 新生儿筛查 [13]。2016 年 2 月，X-ALD 被纳入美国新生儿统一筛查推荐疾病列表（recommended uniform screening panel，RUSP）。截至目前，美国几乎所有州、荷兰和中国台湾地区均已常规开展 X-ALD 新生儿筛查，日本和意大利等国也陆续开展了区域性试点研究 [17, 22-24]。

筛查指标上，国际上广泛采用 C26:0-LPC 作为 X-ALD 新生儿筛查的核心生物标志物，大部分新筛中心将 C26:0-LPC 作为唯一的检测指标，部分筛查中心则同时检测二十碳溶血磷脂酰胆碱（C20:0-LPC）、二十二碳溶血磷脂酰胆碱（C22:0-LPC）、二十四碳溶血磷脂酰胆碱（C24:0 -LPC）、二十六碳溶血磷脂酰胆碱（C26:0-LPC）、二十碳酰基肉碱（C20）、二十二碳酰基肉碱（C22）、二十四碳酰基肉碱（C24）和二十六碳酰基肉碱（C26）等多种指标。筛查模式上，目前国际上普遍采用串联质谱（tandem mass spectrometry，MS/MS）生物标志物检测联合基因检测二级或多级的序贯筛查模式。不同国家和地区在筛查方案上存在的差异见表 2。生物标志物筛查阳性者进行基因检测进一步确认。筛查阳性切值设定上，美国明尼苏达州和伊利诺伊州对「筛查阳性值」和「临界值」进行分组设置，意大利和美国佐治亚州还通过数据分析工具 CLIR 优化阳性切值，降低假阳性和假阴性率 [25-31]。

国际 X-ALD 新生儿筛查的广泛开展已体现出明确的临床获益。多项筛查数据指出，经新生儿筛查确诊的患儿在症状前即纳入定期监测体系，使进展为 PAI 的男性患儿在随访中早期发现并及时启动激素替代治疗，有效避免了肾上腺危象的发生，并通过规律 MRI 监测识别脑白质影像学异常，为进展为脑型 ALD 的患儿争取了 allo-HSCT 干预时机。同时，针对确诊患儿开展的家系筛查与遗传咨询，发现了家族中其他未诊断的患者或携带者 [17,23,32-33]。同步检出的 Zellweger 谱系障碍等其他过氧化物酶体病患者，避免诊断周期长的问题，早期启动对症治疗，并为家庭提供遗传咨询和产前诊断机会 [34]。然而，X-ALD 新生儿筛查也面临多重挑战，在基因型－表型关联的不确定性、意义未明变异的高检出率、标准化筛查方案及长期随访体系的建立等方面仍需通过全球、长期随访数据积累来逐步解决。

4 我国 X-ALD 新生儿筛查进展与挑战

我国 X-ALD 新生儿筛查已从前期技术探索、试点验证逐步向常规化推广迈进。早期上海一项针对非新生儿队列的回顾性研究，采用流动注射分析-串联质谱技术（FIA-MS/MS）法进行检测后发现，C26 可能比 C26:0-LPC 更适合作为我国人群 X-ALD 诊断的生物标志物，这一结论与印度一项回顾性研究的结果相近，提示 C26 和 C24:0-LPC 是适宜筛查指标 [35-36]。2020 年 6 月至 2021 年 12 月广州市开展了 X-ALD 新生儿筛查的前瞻性试点研究，采用 LC-MS/MS 法对 C26:0-LPC 进行筛查，初检及原血片复查均高于筛查切值（≥ 0.17μM）的样本判定为阳性，并召回行基因检测确诊，为我国 X-ALD 新生儿筛查提供了实践范例 [37]。

近年来，随着国内广泛采用的非衍生化串联质谱试剂盒的迭代更新，C20、C22、C24、C26、C20:0-LPC、C22:0-LPC、C24:0-LPC 和 C26:0-LPC 及其比率 C24/C22、C26/C22 和 C26:0-LPC/C22:0-LPC 等多项指标均可在现有 FIA-MS/MS 平台上实现检测。目前，北京市、上海市及浙江省等新生儿筛查中心已完成检测平台更新，正式将 X-ALD 纳入常规筛查病种，且筛查范围正逐步向全国更多省市推开。但我国 X-ALD 新生儿筛查仍面临诸多现实挑战。我国新生儿筛查体系采用 FIA-MS/MS 法筛查，尚未建立国际上通常采用的 LC-MS/MS 法筛查及序贯筛查模式，直接借鉴国际普遍采用的筛查方案不仅需要平台设备与技术的更新升级，在政策支持、资源配置等方面更存在现实困难。因此，基于我国筛查体系的现状和种族差异，探索并确立适合中国人群的新生儿筛查模式、核心指标、阳性切值与判读策略成为亟待解决的问题。Tang 等 [38] 的研究发现，仅采用 FIA-MS/MS 法进行筛查时，C24、C26:0-LPC 和 C24/C22 三个指标联合判读可在维持高敏感性与特异性的同时显著降低假阳性率、减少漏诊，为优化我国 X-ALD 新生儿筛查方案提供了可行路径，但仍缺乏多中心、大样本数据的支持。

近年来，生化联合基因筛查已成为新生儿筛查领域的新趋势 [39-40]。基因筛查的推广与普及，一方面可以作为现有生物标志物筛查的补充，提高筛查的精准度，弥补当前筛查方案不完善的缺陷；另一方面，通过生物标志物与基因联合筛查积累大数据，有助于建立更为合理的阳性切值与判定策略，为优化我国 X-ALD 新生儿筛查策略提供重要支撑。综上，我国 X-ALD 新生儿筛查未来需借鉴国际经验、立足本土人群特征，完善筛查方案并融合基因筛查技术，探索适宜我国的 X-ALD 新生儿筛查与早期干预实践路径，助力患儿改善预后。