【期刊导读】线粒体代谢重塑可能是 PegIFNα实现 HBsAg 清除的重要机制之一

文章来源：雨露肝霖

编者按

线粒体质量（MM）反映免疫细胞中线粒体的相对数量，MM 降低提示线粒体耗竭；低线粒体膜电位细胞百分比（MMPlow%）则表征线粒体功能失调、能量代谢低下的细胞比例，该指标升高表示功能受损细胞增多；两者协同，共同反映免疫细胞的代谢状态。

近日，苏州大学附属第四医院陈祖涛教授团队发表的一项研究，系统描绘了慢乙肝患者在接受不同抗病毒治疗后的免疫代谢特征。结果显示，未治疗慢乙肝患者的各免疫细胞亚群均表现为显著的线粒体耗竭；核苷（酸）类似物（NA）治疗虽可将线粒体参数恢复至正常水平，却未能实现 HBsAg 清除；而聚乙二醇干扰素-α（PegIFN-α）治疗可选择性地重塑 CD4+ T 细胞代谢，且 HBsAg 清除者的淋巴细胞和多个 T 细胞亚群中 MMPlow% 显著降低，提示线粒体代谢重塑可能是 PegIFN-α实现 HBsAg 清除的重要机制之一，也为慢乙肝治疗应答的精准评估提供了新的视角。

研究方法

一项多中心、横断面观察性研究，于 2023 年 7 月至 2024 年 4 月期间，从三个中心共招募 93 例慢乙肝患者和 32 例健康对照，慢乙肝患者根据治疗方案分为未治疗组（n = 18）、PegIFN-α治疗组（n = 42；单药 4 例、联合 NA 38 例）和 NA 治疗组（n = 33）。所有接受治疗的患者的外周血样本均在抗病毒治疗期间采集，未治疗组及健康对照组于入组时采集。通过流式细胞术评估外周血白细胞亚群及线粒体参数，包括线粒体质量（MM）和低线粒体膜电位细胞百分比（MMPlow%）。采用多因素逻辑回归和受试者工作特征（ROC）分析来识别独立预测因子并评估生物标志物对临床治愈的预测性能。

基线特征

四组间患者的性别比例相似（P = 0.253），但年龄存在显著差异（P = 0.021），主要是未治疗组和 PegIFN-α组的年龄差异较大。各慢乙肝亚组间的 HBV DNA（P < 0.001）和 HBsAg（P = 0.005）阳性率存在显著差异，但 HBeAg 阳性率相似（P = 0.318）。通过瞬时弹性成像评估的纤维化分期无显著差异（P = 0.820），此外，入组者均未发生肝硬化或肝癌。

各组患者的基线特征

研究结果

01

PegIFN-α治疗可诱导特异性代谢重塑，CD3+CD4+ T 细胞中的 MM 显著降低，MMPlow% 显著升高

评估各组的外周血免疫谱和线粒体参数，结果显示，所有慢乙肝亚组的总淋巴细胞计数均显著低于健康对照组（P < 0.001），尤其是 PegIFN-α组降低最为显著，主要包括总淋巴细胞、CD3+ T 细胞、CD4+ T 细胞和 CD4+CD8+双阳性 T 细胞。未治疗慢乙肝组的 B 细胞比例最高（P = 0.004）；PegIFN-α组的单核细胞百分比显著升高（P < 0.001），CD4+ T 细胞百分比显著最低（P = 0.002）。

与健康对照组相比，未治疗慢乙肝组的所有白细胞亚群 MM 显著降低（P < 0.001）。在 NA 治疗期间，白细胞亚群的 MM 和 MMPlow% 维持在正常范围内，与健康对照相当，提示 NA 治疗期间患者的代谢稳定、无明显免疫重塑。而在 PegIFN-α治疗期间，患者 CD3+CD4+ T 细胞中的 MM 显著降低（P < 0.001）、MMPlow% 显著升高（P = 0.007），提示 PegIFN-α治疗诱导了独特的代谢重塑，与 HBsAg 清除相关。

各组外周血免疫细胞及线粒体功能的比较（部分截图）

02

PegIFN-α治疗期间，HBsAg 清除者的单核细胞和 CD4-CD8-T 细胞计数升高、B 细胞降低，且淋巴细胞和多个 T 细胞亚群的 MMPlow% 均下降

为识别与治疗应答相关的免疫和线粒体相关因素，将 PegIFN-α组的患者按 HBsAg 清除状态分层。与 HBsAg 未清除者相比，HBsAg 清除者的单核细胞计数（P = 0.004）和 CD4-CD8- T 细胞计数（P = 0.008）显著更高，但 B 细胞百分比显著更低（P = 0.011）。此外，HBsAg 清除者在总淋巴细胞（P = 0.003）、CD3+ T 细胞（P = 0.024）、CD4+ T 细胞（P = 0.005）和 CD8+ T 细胞（P = 0.026）中均表现出显著更低的 MMPlow%。

PegIFN-α组中 HBsAg 清除者和未清除者的免疫和线粒体标志物比较（部分截图）

03

免疫和代谢指标可较好地预测 PegIFN-α治疗期间的 HBsAg 清除

多因素逻辑回归纳入免疫和代谢指标，共识别出七个与 PegIFN-α治疗期间 HBsAg 持续清除的独立相关因素，其中单核细胞计数（β = -0.006, P = 0.014）、CD4-CD8- T 细胞计数（β = -0.012，P = 0.008）、B 细胞百分比（β = 0.275，P = 0.027）和淋巴细胞 MMPlow%（β = -0.065，P = 0.009）显示出强相关。ROC 曲线分析显示，淋巴细胞 MMPlow% 的预测能力较高（AUC = 0.803），其次为单核细胞计数（AUC = 0.794）、CD4-CD8- T 细胞计数（AUC = 0.775）、CD4+ T 细胞 MMPlow%（AUC = 0.791）和 B 细胞百分比（AUC = 0.770）。上述免疫-代谢生物标志物在预测 PegIFN-α治疗的慢乙肝患者 HBsAg 持续清除方面表现出较高的准确性，五折交叉验证进一步证实了各指标的的稳定性。

纳入代表先天免疫激活、适应性免疫协调和线粒体代谢适应性的单核细胞计数、B 细胞百分比以及淋巴细胞 MMPlow% 构建免疫-代谢预测模型，结果显示，该模型的 AUC 最高，为 0.882（95% CI 0.667-0.980, P < 0.0001），最佳 cut-off 值为 0.388，灵敏度为 90.91%，特异度为 80.00%。

肝霖君有话说

在慢乙肝的临床治愈探索中，单纯抑制病毒复制或激活单一免疫通路，均难以打破长期建立的免疫耐受状态，而先天免疫与适应性 T 细胞应答的协同激活，正是打破这种耐受、重塑肝脏免疫微环境、实现持久 HBsAg 清除的关键所在。既往研究显示，PegIFN-α兼具调控先天免疫和适应性免疫的能力。

本研究从线粒体代谢层面为上述免疫重塑提供了重要证据。研究发现，PegIFN-α治疗组中，患者 CD4+ T 细胞中表现出 MM 显著降低、MMPlow% 显著升高的代谢变化；而与 HBsAg 未清除者相比，HBsAg 清除者的淋巴细胞和多个 T 细胞亚群的 MMPlow% 均显著更低，提示这类患者中线粒体效率提升和耗竭相关代谢缺陷的逆转；在免疫层面，CD4-CD8- T 细胞在 HBsAg 清除者中也显著富集。相比之下，NA 治疗虽可使线粒体指标恢复正常，却未能实现 HBsAg 清除；这进一步表明 PegIFN-α治疗可同步激活免疫、重塑代谢，是慢乙肝患者实现持久 HBsAg 清除的关键，该发现为靶向先天免疫和 T 细胞应答的临床治愈优化治疗策略提供了新方向。

参考文献：

Zhang Y, Han X, Xu C, et al. Mitochondrial metabolic remodeling predicts therapeutic response to PegIFN-α in chronic hepatitis B[J]. Front Cell Infect Microbiol. 2026, 15: 1719456.