EASL2026 丨机制新发现：HBsAg 能通过三条 TLR 通路全面抑制 DC-NK 轴，单靶点药物难逆转

来源：雨露肝霖

编者按： 第 63 届欧洲肝脏研究学会年会（EASL 2026）于当地时间 2026 年 5 月 27 日至 30 日在西班牙巴塞罗那召开。

慢性乙型肝炎患者树突状细胞（DC）和自然杀伤（NK）细胞功能受损，HBsAg 被认为是关键抑制因子，但其具体机制尚不明确。本次 EASL 2026 大会上，一项法国研究深入探究了 HBsAg 如何影响不同 DC 亚群与 NK 细胞的相互作用。结果发现，HBsAg 可通过三条 Toll 样受体（TLR）通路（TLR3、TLR7/8、TLR9 通路），分别抑制不同 DC 亚群（cDC1、cDC2、pDC）对 NK 细胞的激活能力，且抑制程度与 HBsAg 水平呈正相关，表明 HBsAg 同时阻断了多个先天免疫途径，为理解 HBsAg 介导的先天免疫抑制作用提供了新的视角。

研究背景与目的

慢性乙型肝炎是一项重大的全球性健康问题，容易进展为肝硬化和肝细胞癌。宿主免疫应答，尤其是树突状细胞（DC）和自然杀伤细胞（NK）的协同作用，对控制 HBV 感染至关重要。然而，在慢乙肝患者中，这些免疫细胞的功能受到抑制，导致病毒持续存在，其中 HBsAg 在调节和抑制免疫功能方面发挥着重要作用。然而 HBV 抑制免疫应答的具体机制仍不清楚。因此，本研究旨在探索 HBsAg 如何影响不同 DC 亚群（cDC1、cDC2、pDC）与 NK 细胞之间的相互作用。

不同 DC 亚群的特征性刺激剂及主要产生的细胞因子

研究方法

本研究将健康人血液来源的不同 DC 亚群预先暴露于 HBsAg，然后在不同刺激条件下与 NK 细胞共培养，随后评估 DC 亚群的活性变化，以及 NK 细胞的表型和功能应答变化。同时，将 DC 亚群暴露于 HBV 感染者（具有不同 HBsAg 水平）的血清中，进一步评估 DC 亚群激活 NK 细胞应答的能力。

实验方法

研究结果

本研究表明，HBsAg 可以通过三条不同的 Toll 样受体（TLR）通路，分别破坏不同 DC 亚群对 NK 细胞的激活能力：

1、cDC1/NK 通路（依赖 TLR3）：HBsAg 通过依赖 TLR3 的途径，破坏 cDC1 介导的 NK 细胞 脱颗粒 能力。

2、cDC2/NK 通路（依赖 TLR7/8）：HBsAg 通过依赖 TLR7/8 的途径，破坏 cDC2 介导的 NK 细胞 活化。

3、pDC/NK 通路（依赖 TLR9）：HBsAg 选择性损伤 pDC 与 NK 细胞共培养体系中 NK 细胞的 活化、表型及脱颗粒 能力，且这一作用依赖 TLR9。

此外，使用 HBV 患者的血清（不同 HBsAg 水平）也可重现上述损伤效应，且 损伤程度与血清 HBsAg 水平呈正相关。

HBsAg 通过三条 TLR 依赖性通路破坏不同 DC 亚群对 NK 细胞的激活

研究结论

本研究揭示了 HBsAg 直接破坏三种 DC 亚群与 NK 细胞之间交叉对话的机制，分别涉及 TLR3、TLR7/8 和 TLR9 信号通路。这些发现加深了我们对慢性 HBV 感染中免疫失调的理解，也表明靶向 DC 以恢复其与 NK 细胞的协同功能可能是一种有前景的治疗策略。

肝霖君有话说

本研究表明，HBsAg 并非简单地抑制某个免疫细胞，而是通过三条不同的 TLR 通路（TLR3、TLR7/8、TLR9），分别抑制 cDC1、cDC2 和 pDC 对 NK 细胞的激活能力，表明 HBsAg 同时阻断了先天免疫的多个「开关」，并且 HBsAg 水平越高损伤程度越大。这也表明，任何只靶向单一 TLR 通路的激动剂，可能都难以全面解除 HBsAg 造成的免疫抑制。临床数据也印证了这一点，单纯的 TLR 激动剂在慢乙肝中疗效普遍不理想。此外，有研究显示 部分 ASO 类药物可能激活 TLR8，但现有证据表明这一作用相当局限且效应短暂，无法逆转 HBsAg 对 DC‑NK 轴的全面抑制，这可能也是这类药物停药后 HBsAg 复阳率高的原因之一。当停药后药物作用消失，而免疫系统未能建立足够持久的记忆性应答，导致 HBsAg 迅速反弹。也提示我们，探索广谱、持久的免疫调节策略，或能从上游全面重启被 HBsAg 抑制的先天免疫网络，为临床治愈奠定基础。

参考文献：

Dumolard L, Hilleret MN, Decaens T, et al. Hepatitis B surface antigen directly alters Dendritic cell-mediated natural killer cell responses. EASL2026. Poster (THU-607).