EASL2026 | 孙剑教授团队机制探索：干扰素刺激基因可阻断 HBV 逆转录

来源：雨露肝霖

编者按： 第 63 届欧洲肝脏研究学会年会（EASL 2026）于当地时间 2026 年 5 月 27 日 - 30 日在西班牙巴塞罗那举行，肝霖君将与您分享相关重要内容。

既往研究显示，干扰素α（IFNα）可通过 JAK-STAT 信号通路调控数百个干扰素刺激基因（ISGs）。C19ORF66（亦称 SHFL 或 UPF0515）就是其中之一，对多种 RNA 病毒和逆转录病毒具有广谱抗病毒活性。近期，南方医科大学南方医院的孙剑教授团队在 EASL 2026 大会摘要上揭示了关于 C19ORF66 在抗 HBV 中的作用机制，研究表明：C19ORF66 可通过与 HBV 聚合酶蛋白及 pgRNA 共同组装进核衣壳从而阻断 HBV 逆转录过程。

研究方法

在 HBV 转染或感染的多种细胞模型（HepG2、Huh7 及 HepG2-NTCP）中采用功能增益与缺失策略。并构建肝细胞特异性 C19ORF66 敲除（KO）小鼠模型用于体内功能验证。通过免疫共沉淀（Co-IP）、免疫荧光、RNA 免疫沉淀（RIP）、交联免疫沉淀测序（CLIP-seq）及电泳迁移率变动分析（EMSA）等技术探究蛋白质与 RNA 相互作用。

研究结果

外源性表达 C19ORF66 显著抑制 HBV 复制，但不影响病毒 RNA 转录、蛋白表达或衣壳组装，而是 特异性阻断病毒逆转录过程。过表达 C19ORF66 改变了被包裹的 pgRNA 谱，产生多种截短型 pgRNA 片段。反之，敲低或敲除 C19ORF66 则增强 HBV DNA 合成并提高被包裹 pgRNA 的水平。

肝细胞中存在基础水平的 C19ORF66 表达，且 可被 IFNα/γ/λ体外诱导；敲 低 C19ORF66 可部分抵消 IFN 的抗 HBV 效应。在接受 IFNα治疗的慢乙肝患者中，较高的肝内 C19ORF66 诱导水平与更好的治疗应答相关。

机制研究表明，在病毒核衣壳组装过程中，C19ORF66 通过其特定结构域与 pgRNA 上的特定顺式作用元件结合，同时结合 HBV 聚合酶（P）蛋白，从而组装进病毒核衣壳。最终，整合的 C19ORF66 阻断了 HBV 逆转录过程。

研究结论

C19ORF66 是 IFN 介导的抗 HBV 应答的关键效应分子。C19ORF66 通过与 HBV 聚合酶蛋白及 pgRNA 共同组装进核衣壳发挥其抑制作用。这种独特的整合机制阻断病毒逆转录过程。该研究揭示了一种由宿主介导的病毒抑制新机制。

肝霖君有话说

ISGs 作为一类介导抗病毒作用的效应分子，几乎可以靶向 HBV 入侵、脱壳、基因复制、病毒粒子组装和释放的所有过程，从而抑制病毒复制，降低 HBV DNA、RNA 水平，下调 HBsAg、HBeAg、HBx 等的表达。其中，C19ORF66 对多种 RNA 病毒都具有强大的抑制能力，但其在抗 HBV 中的作用尚未明确。本研究首次证实了 C19ORF66 对 HBV 的独特抑制作用，可有效阻断病毒逆转录过程，为进一步探索 IFNα的治疗机制提供了新的方向。

参考文献：

Shen S, Liang HY, Zeng G, et al. The interferon-inducible protein C19ORF66 suppresses HBV reverse transcription through incorporating into viral nucleocapsid. EASL2026, abstract (TOP-630).