EASL2026 丨超一半 HBeAg 阴性不确定期患者会转为免疫活动期，HBcrAg 高水平是独立预测指标

来源：雨露肝霖

编者按： 第 63 届欧洲肝脏研究学会年会（EASL 2026）于当地时间 2026 年 5 月 27 日至 30 日在西班牙巴塞罗那召开。

乙型肝炎病毒核心相关抗原（HBcrAg）由 HBV pre-C/C 区基因编码的三种抗原组成，包括 HBcAg、HBeAg 和 p22 蛋白质。血清 HBcrAg 作为 cccDNA 和 HBV 翻译的标志物，与肝内 cccDNA 的转录活性有关。国立台湾大学医学院高嘉宏教授团队的既往研究证实，可基于 HBcrAg 水平对 HBeAg 阴性不确定期慢乙肝患者的肝癌风险进行分层，基线 HBcrAg ≥ 10 kU/mL 患者的肝癌风险较高，并基于 HBcrAg 建立了 HBeAg 阴性不确定期慢乙肝患者的肝癌风险预测模型。本次 EASL 2026 大会上，该团队再次发表研究表明，在 HBeAg 阴性不确定期慢乙肝患者中，长期随访有 52.08% 转为免疫活动期，基线 HBcrAg 水平越高，患者转为免疫活动期的风险及发生不良事件的风险显著升高，HBsAg 清除率显著降低。 基线 HBcrAg 水平可独立预测患者转变为免疫活动期或发生不良事件的风险，且预测性能优于传统指标 HBV DNA，有助于识别需加强监测或尽早启动抗病毒治疗的 HBeAg 阴性不确定期患者。

研究背景与目的

慢性 HBV 感染若伴有持续肝脏炎症，会显著增加肝硬化和肝癌风险。HBeAg 阴性不确定期慢乙肝患者的疾病进展具有较大异质性，部分患者会由不确定期转变为免疫活动期，进而增加远期不良结局风险，因此，早期识别此类高风险人群至关重要。本研究旨在探讨 HBcrAg 能否准确预测 HBeAg 阴性不确定期患者转为免疫活动期的风险。

研究方法

免疫活动期： 定义为 ALT > 2 × ULN（正常值上限）且 HBV DNA ≥ 2,000 IU/mL。

不确定期： 定义为不符合非活动性慢性乙型肝炎感染（根据 AASLD 指南定义为 ALT ≤ ULN 且 HBV DNA < 2,000 IU/mL），也不符合免疫活动期慢乙肝。

入组患者： 纳入初治 HBeAg 阴性不确定期患者，且入组后 1 年内未转变为免疫活动期。基线时检测患者的 HBV 相关血清标志物（HBcrAg、HBV DNA、HBsAg）及肝功能。

研究终点： 通过 Kaplan‑Meier 生存曲线和 Cox 比例风险回归模型评估不确定期患者转变为免疫活动期的风险，或发生 HBV 相关肝炎（ALT > 100 U/L 且 HBV DNA > 2000 IU/mL）、HBsAg 清除、死亡及肝脏相关死亡。

研究结果

共分析了 960 例初治 HBeAg 阴性不确定期患者，在 12,969 人▪年的随访期间，共 52.08%（500 例）患者转变为免疫活动期，发生率为 3.86/100 人▪年。

患者的基线特征

HBcrAg 较高水平与更高的免疫活动期转变风险显著相关，其预测性能显著优于 HBV DNA（P = 0.0244）。

比较 HBcrAg、HBV DNA 和 HBsAg 预测不确定期转变为免疫活动期的 ROC 曲线

根据基线 HBcrAg 水平分层，与 HBcrAg < 10 kU/mL 的患者相比，HBcrAg 10 - 99 kU/mL 和 HBcrAg ≥ 100 kU/mL 者转变为免疫活动期的风险显著更高（P < 0.001）。

不同 HBcrAg 水平患者转为免疫活动期的累积发生率

较高的 HBcrAg 水平也与更高的肝癌风险和肝脏相关死亡风险显著相关，并且与更低的 HBsAg 清除率显著相关（P 均< 0.001）。

根据基线 HBcrAg 水平分组，各事件的累积发生率

（A）肝癌、（B）肝脏相关死亡、（C）HBsAg 清除

经多因素分析调整混杂因素（年龄，性别，基线 ALT、HBV DNA、HBsAg 水平，HBV 基因型）后，HBcrAg 仍是各终点事件的独立预测因子。

HBcrAg 水平与各临床事件的单因素

及多因素 Cox 回归分析

研究结论

在 HBeAg 阴性不确定期患者中，基线 HBcrAg 水平是患者转变为免疫活动期以及发生其他不良结局的独立预测因子，HBcrAg 可作为一种有效的生物标志物，用于识别需加强监测或尽早抗病毒治疗的 HBeAg 阴性不确定期患者。

肝霖君有话说

本研究发现，在长期随访中，超过一半（52.08%）的 HBeAg 阴性不确定期慢乙肝患者转为免疫活动期，且基线 HBcrAg 水平越高，患者转为免疫活动期的风险及发生不良事件的风险显著升高，HBsAg 清除率显著降低。这一现象可从生物学机制得到合理解释，因为 HBcrAg 水平越高，肝内 cccDNA 转录越活跃，病毒库越难以清除，从而驱动疾病进展为免疫活动期，增加肝癌、肝脏相关死亡等不良结局风险，并阻碍 HBsAg 清除。因此，临床应对 HBeAg 阴性不确定期慢乙肝患者加强监测和管理，尤其是 HBcrAg 水平较高者。

此外，既往研究报道 HBcrAg 还可预测聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）的治疗疗效和核苷停药后的复发风险，提示 HBcrAg 或是一个具有较好应用潜力的生物标志物，有助于慢乙肝患者的个体化治疗决策。

参考文献：

Yeh HY, Kuan-Hui H, Liu CJ, et al. Hepatitis B core-related antigen predicts immune-active transition and clinical outcomes in HBeAg-negative patients in the indeterminate phase. EASL2026. Poster(TOP-566-YI).