一例有肝癌家族史的免疫耐受期慢性 HBV 感染者，采用基于聚乙二醇干扰素α-2b（Peg-IFNα-2b）间歇治疗策略

来源：雨露肝霖

田辰 东南大学附属中大医院

指导专家：张群 教授

编者按： 当前，慢性乙型肝炎的临床治疗仍面临疾病进展和临床治愈率不够满意的双重挑战。既往认为免疫耐受期患者病情进展较慢、抗病毒疗效欠佳，因此各大指南尚未推荐抗病毒治疗。但近年研究发现，该类患者中已有部分出现肝组织炎症及肝纤维化，肝癌风险增加，尤其在有肝癌家族史等高危因素的患者中，远期不良结局风险显著升高，需积极抗病毒治疗以降低肝癌发生风险。HBsAg 清除可显著降低肝癌风险，然而，在追求 HBsAg 清除的过程中，偶尔可观察到 HBsAg 清除先于 HBeAg 清除的非典型血清学表现，此时若过早停药可能导致 HBsAg 复阳。因此，即使在 HBsAg 清除后，仍应继续治疗直至 HBeAg 清除，以最大程度降低复发风险、确保持久临床获益。

本期给大家介绍一例有肝癌家族史的免疫耐受期慢性 HBV 感染者，采用基于聚乙二醇干扰素α-2b（Peg-IFNα-2b）间歇治疗策略，在 HBsAg 清除后 HBeAg 仍阳性时继续治疗，最终实现临床治愈、安全停药的病例。

病历简介 

性别： 女

年龄：32 岁

主诉：HBsAg 阳性 9 年，未予规范治疗

既往史： 既往体健，无外伤、手术史，无输血及血制品史，无烟酒嗜好

家族史： 有乙型肝炎家族史，母亲、舅舅、表姐均患有乙型肝炎，表姐患肝癌

主诉： 无明显不适，因家族史就诊

治疗前检查结果：

病毒学：

HBV DNA：8.2625 log10 IU/mL；

血清学：

HBsAg：62562.72 IU/mL；

HBeAg：1223.970 S/CO；

HBcAb：8.78 S/CO；

生化学：

ALT：22 U/L；

WBC：4.5 × 109/L；

血常规、肝功能正常；

诊断：HBeAg 阳性慢性 HBV 感染（免疫耐受期），有抗病毒治疗指征（肝癌家族史）

开始治疗时间：2021 年 5 月 27 日

治疗方案

注：Peg-IFNα-2b 聚乙二醇干扰素α-2b；TMF 艾米替诺福韦

治疗过程

Peg-IFNα-2b 单药起始治疗（0 周） 

16 周，HBV DNA、HBsAg 和 HBeAg 明显下降，ALT 急性升高

HBV DNA：5.7867 log10 IU/mL；

HBsAg：18301.04 IU/mL；

HBeAg：462.967 S/CO；

ALT：169 U/L；

24 周，HBsAg 下降> 1 lg IU/mL，HBV DNA 和 HBeAg 持续下降

HBV DNA：4.8932 log10 IU/mL；

HBsAg：3407.42 IU/mL；

HBeAg：103.532 S/CO；

ALT：114 U/L；

48 周，HBsAg 降至 1000 IU/mL 以下，HBV DNA、HBeAg 仍为阳性，开始 Peg-IFNα-2b + TMF 联合治疗

HBV DNA：2.9595 log10 IU/mL；

HBsAg：649.66 IU/mL；

HBeAg：18.513S/CO；

ALT：54 U/L；

72 周，HBV DNA 低于检测下限，HBsAg 下降缓慢，停用 Peg-IFNα-2b，TMF 单药治疗

HBV DNA < 50 IU/mL；

HBsAg：172.42 IU/mL；

HBeAg：8.794 S/CO；

ALT：38 U/L；

98 周，HBV DNA 持续阴性，HBsAg 低水平，为追求临床治愈，再次启动 Peg-IFNα-2b+TMF 联合治疗

HBV DNA < 50 IU/mL；

HBsAg：157.82 IU/mL；HBsAb：0.36 mIU/mL；

HBeAg：9.188 S/CO；

ALT：11 U/L；

117 周，HBsAg 转阴，获得 HBsAg 血清学转换，HBeAg 低水平，继续联合治疗

HBsAg：0 IU/mL；HBsAb：34.32 mIU/mL；

HBeAg：1.66 S/CO；

ALT：59 U/L；

130 周，维持 HBsAg 清除，HBsAb 升至 466.8mIU/mL，ALT 复常，HBeAg 仍为低水平，继续联合治疗

HBsAg：0 IU/mL；HBsAb：466.8 mIU/mL；

HBeAg：1.28 S/CO；

ALT：30 U/L；

141 周，维持 HBsAb 高水平，HBeAg 低水平，停用 Peg-IFNα-2b，TMF 单药维持治疗

HBsAg：0 IU/mL；HBsAb：605.33 mIU/mL；

HBeAg：1.01 S/CO；

ALT：32 U/L；

156 周，获得 HBeAg 转阴，TMF 单药维持治疗

HBeAg < 1.00 IU/mL；

178 周，维持 HBsAg 血清学转换、HBeAg 阴性，停止所有药物治疗

HBeAg < 1.00 IU/mL；

211 周（停药 8 个月）：维持 HBsAg 和 HBeAg 阴性，HBsAb 高水平

HBsAg：0 IU/mL；HBsAb：923.66 mIU/mL；

HBeAg：0.53 S/CO；

后续定期随访，继续关注各项指标变化

指标变化

治疗过程中血清学相关指标变化

治疗过程中 HBsAg 和 HBsAb 的变化

治疗过程中 HBsAg 和 ALT 的变化

病例总结

该病例为 32 岁女性慢性 HBV 感染者，基线 HBeAg 阳性、HBV DNA、HBsAg 高水平，肝功能正常，为免疫耐受期。因有肝癌家族史，启动抗病毒治疗的最初目标为长期抑制病毒复制、降低肝癌风险。经多轮治疗后患者最终实现临床治愈，极大改善了远期结局。

患者先后接受了 Peg-IFNα-2b 单药治疗 48 周、Peg-IFNα-2b + TMF 治疗 24 周后，实现 HBV DNA 抑制，成为临床治愈优势人群（HBsAg 低水平），但此时 HBsAg 下降缓慢，遂采用间歇治疗策略，暂停 Peg-IFNα-2b，TMF 单药维持治疗，26 周后再次启动 Peg-IFNα-2b + TMF 联合治疗，获得 HBsAg 血清学转换；值得注意的是，此时 HBeAg 仍为阳性，呈现非典型血清学表现。继续治疗后终获 HBeAg 转阴，5 个月后仍维持，遂停药随访。停药 8 个月后仍维持 HBsAg 和 HBeAg 阴性和 HBsAb 高水平，临床复发风险极低。该病例证实，即使是免疫耐受期的患者，通过 Peg-IFNα-2b 联合核苷类似物及间歇治疗策略，仍有可能获得临床治愈。

总结几点：

1、免疫耐受期患者通过分阶降级可实现临床治愈：HBsAg 高水平患者可以通过循序渐进的过程，从「优培（路上）群体」转化为「优势群体」甚至「优选群体」，最终可实现临床治愈。

2、Peg-IFNα治疗过程中 ALT 急性升高通常预示着后续疗效较好： 该病例接受 Peg-IFNα治疗时 ALT 显著升高，同期 HBsAg 大幅下降，提示免疫被有效激活，是应答良好的积极信号。

3、Peg-IFNα间歇治疗有助于突破免疫耐受平台期： 在 Peg-IFNα治疗处于 HBsAg 下降停滞期时，可停药间歇后重启干扰素，有助于恢复宿主免疫功能，或是实现临床治愈的关键策略。

4、HBsAg 血清学转换后 HBeAg 仍阳性应继续治疗： 该患者 HBsAg 清除后 HBeAg 仍阳性，此时若停药，可能导致复发，须继续治疗直至 HBeAg 转阴，确保实现真正的临床治愈。

5、肝癌家族史等高危人群应积极抗病毒治疗： 患者有肝癌家族史，因此应积极抗病毒治疗，降低远期不良结局风险。