新生儿期起病的遗传性血栓性血小板减少性紫癜 2 例报告

来源：《临床儿科杂志》

作者：朱林敏 康丽丽 刘 晨 韩玉杰 阎贝贝 许 群 李晓梅 李晓莺

作者单位：山东大学附属儿童医院（济南市儿童医院）新生儿科

基金项目：海右产业领军人才（创新领军人才）

通信作者：李晓莺  电子信箱：lxy_jn@email.sdu.edu.cn

推荐引用格式：

朱林敏, 康丽丽, 刘晨, 等. 新生儿期起病的遗传性血栓性血小板减少性紫癜 2 例报告 [J]. 临床儿科杂志, 2026, 44(6): 573-578 DOI:10.12372/jcp.2026.25e1558

ZHU Linmin, KANG Lili, LIU Chen, et al.Neonatal-onset hereditary thrombotic thrombocytopenic purpura: a report of two cases[J].Journal of Clinical Pediatrics, 2026, 44(6): 573-578 DOI:10.12372/jcp.2026.25e1558

摘要

遗传性血栓性血小板减少性紫癜（cTTP）由 ADAMTS13 基因变异所致。新生儿 cTTP 易误诊为溶血，病情严重，病死率高。本研究旨在归纳我国新生儿 cTTP 的临床与遗传特征，提升早期识别与干预水平。回顾医院收治的 2 例 cTTP 患儿临床资料，并系统回顾国内已报道的 17 例新生儿期起病病例，进行综合分析。2 例患儿生后均出现血小板减少、黄疸和贫血。1 例并发颅内出血需外科干预。基因分析显示例 1 携带 ADAMTS13 复合杂合突变（c.330+1 G>A；c.929del），例 2 携带 ADAMTS13 复合杂合突变（c.2185C>T；c.2017A>T）。检索到国内 19 例（含本院 2 例）新生儿期起病的 cTTP 患儿，核心临床表现为血小板减少（89.5%）、黄疸（94.7%）及贫血（89.5%），所有患儿均检出 ADAMTS13 基因双等位基因致病变异，以功能丧失型为主（57.9%），其中剪切位点突变 c.330+1 G>A 在 4 例无血缘关系患儿中反复出现。14 例（73.7%）患儿于新生儿期接受了换血疗法，总存活率为 89.5%（17/19）。对于存在血小板减少、黄疸和贫血三联征，尤其需换血治疗或具有同胞新生儿期死亡史的新生儿，应高度警惕 cTTP。ADAMTS13 基因检测为确诊关键。早期启动并维持规律的血浆替代或靶向重组 ADAMTS13 治疗，是改善预后的根本措施。

关键词

血栓性血小板减少性紫癜；ADAMTS13 基因；基因突变；新生儿

引言

血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）是一种以微血管病性溶血性贫血、血小板减少及器官缺血性损害为特征的危重症，其核心机制是 ADAMTS13 蛋白酶活性严重缺乏（常低于 10%），导致超大分子血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）多聚体清除障碍，从而引发广泛微血栓形成 [1-3]。TTP 可分为遗传性（congenital thrombotic thrombocytopenic purpurac，cTTP）与免疫性（immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura，iTTP），其中 cTTP 由 ADAMTS13 基因双等位基因变异引起，约占全部病例的 5%[4-5]。新生儿期起病的 cTTP 常表现为严重高胆红素血症与血小板减少，进展迅速，易误诊为新生儿溶血病，病死率高 [6]。目前，我国对新生儿 cTTP 的系统性研究仍显不足。本文报道 2 例经基因确诊的新生儿 cTTP，并整合国内已报道的 17 例病例，首次系统总结中国新生儿 cTTP 的临床与遗传学特征，旨在构建其早期识别、精准诊断与全程管理的策略框架。

1 临床资料

例 1，男，2 日龄，因「皮肤黄染伴血小板减少 1 天」于 2023 年 11 月入院。患儿系 G1P1，足月自然分娩，出生体重 2 900 g，Apgar 评分均 10 分。父母非近亲结婚，无家族遗传病史。母亲血型 O 型，Rh 阳性。患儿生后 11 小时出现皮肤黄染并进展迅速。外院查总胆红素 237.8μmol/L，血小板计数 20×109/L。尽管接受了蓝光疗法、血小板输注及静脉免疫球蛋白治疗，患儿皮肤黄染进行性加重，生后 25 小时复查肝功能示总胆红素 338 μmol/L，间接胆红素 321.9μmol/L，遂转入我院。入院查体见全身皮肤及巩膜重度黄染，伴散在瘀点及瘀斑。入院时查总胆红素 325.6 μmol/L，间接胆红素 312.4 μmol/L，血常规示血红蛋白量 106 g/L ，血小板计数 163×109/L（输注血小板后），细胞形态：红细胞大小不等，嗜多色红细胞可见，可见盔型红细胞；新生儿溶血病检测、肾功能、心肌酶、电解质、C-反应蛋白、血氨、血尿代谢、病原微生物快检、抗核抗体系列均未见异常。入院后患儿随即接受换血治疗。治疗后其黄疸及贫血状况迅速改善，血小板计数恢复正常。住院期间无惊厥发作，肾功能维持正常。脑电图未见异常放电。头颅磁共振成像示双侧苍白球 T1W 信号对称性明显增高，部分脑髓质呈稍长 T2 信号影 ；患儿于住院第 9 天病情稳定出院。患儿出院后接受规律性新鲜冰冻血浆输注（每 3 周 1 次）作为预防治疗。随访至 1 岁 11 月龄，复查头颅磁共振成像正常，生长发育指标均在正常值范围内。

例 2，女，1 日龄，因「血尿伴皮肤黄染 1 天」于 2024 年 6 月入院。患儿系 G1P1，足月自然分娩，出生体重 3 600 g，Apgar 评分均 10 分。无家族遗传病史，母亲血型 A 型 Rh 阳性。患儿生后即出现肉眼血尿，随后出现快速进展的皮肤黄染。肝功能示总胆红素 419.29 μmol/L，直接胆红素 14.73 μmol/L，给予蓝光疗法，抗感染，头部制动，输血浆等治疗，患儿皮肤黄染仍呈进行性加重，合并血尿、颅内出血。转入本院后查体反应差，全身皮肤及巩膜重度黄染。实验室检查，血常规示血红蛋白量 132.00 g/L，血小板计数 58.00×109/L，肝功示总胆红素 584.8μmol/L，间接胆红素 556.9μmol/L，细胞形态：红细胞大小不等，嗜多色红细胞可见，可见棘形、盔形、半月形、球形细胞；C-反应蛋白、血氨、血脂、血尿代谢、病原微生物快检、抗核抗体系列、新生儿溶血病检测均未见异常。头颅超声示左枕叶脑实质出血（Ⅳ级）。入院后予换血治疗，患儿入院第 2 天出现惊厥发作伴频繁经皮氧饱和度下降，予有创呼吸机辅助通气，头颅 CT 提示大量颅内出血（图 1），立即行颅内血肿钻孔引流术。术后继续予以血浆及血小板输注等支持治疗，患儿情况逐步好转，未再出现惊厥，血小板计数及肾功能恢复正常。住院 24 天后出院。患儿出院后接受每 3 周 1 次的新鲜冰冻血浆预防性输注。随访至 1 岁 4 月龄，生长发育状况良好。

为进一步明确诊断，所有患者家长均签署知情同意书，抽取患儿及其父母外周血各 2 mL，EDTA 抗凝。送至北京迈基诺医学检验所进行单人全外显子（WES）基因检测，同时对患儿家长进行 Sanger 验证。例 1 患儿 ADAMTS13 基因复合杂合变异，c.330+1 G>A(p.?) 发生在转录本 NM_139027.6（共 29 个外显子）的 3 号内含子上，来源于父亲，为剪切突变，根据 ACMG 指南判断该变异为致病变异；c.929del(p.Gln310Argfs*68 ) 发生在转录本 NM_139027.6（共 29 个外显子）的 8 号外显子上，为移码突变，该变异导致编码蛋白的氨基酸从第 310 位发生移码突变（谷氨酰胺突变为精氨酸），在移码突变 67 个氨基酸后翻译终止，来源于母亲。根据 ACMG 指南，建议将该变异评为致病（图 2）。例 2 患儿 ADAMTS13 基因复合杂合变异，c.2185C>T（p.Gln729Ter）发生在转录本 NM_139027.6（共 29 个外显子）的 18 号外显子上，导致第 729 号氨基酸由谷氨酰胺变为终止子，该变异来源于父亲，为无义突变，该变异未收录在 gnomAD 数据库及 HGMD 数据库中，根据 ACMG 指南判断该变异为致病变异；c.2017 A>T(p.Ile673Phe) 发生在转录本 NM_139027.6（共 29 个外显子）的 17 号外显子上，该变异导致第 673 号氨基酸由异亮氨酸变为苯丙氨酸，来源于母亲，为错义突变，根据 ACMG 指南判断该变异为疑似致病变异（图 3）。其中 c.929del、c.2185C>T 变异未收录在 gnomAD 数据库及 HGMD 数据库中。

本院 2 例患儿出院后均定期输注新鲜冰冻血浆（通常每 3 周一次），随访期内均未报告后遗症，神经发育状况良好。

2 讨论

以血栓性血小板减少性紫癜、ADAMTS13 基因、新生儿、治疗、Thrombotic Thrombocytopenic Purpura、ADAMTS13 gene、Neonate 为关键词，分别对中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、PubMed 数据库自建库至 2025 年 9 月 30 日收录的文献进行检索，检索到新生儿期起病的遗传性血栓性血小板减少性紫癜相关报道的文献 11 篇 [6-16]，中文文献 10 篇，英文文献 1 篇，共 17 例患儿，结合本院 2 例，共 19 例患儿。

19 例患儿中，男 8 例，女 10 例，1 例患儿性别未说明，临床表现高度一致：94.7%（18/19）存在严重黄疸，89.5%（17/19）存在血小板减少，89.5%（17/19）伴有贫血。73.7%（14/19）的患儿因黄疸接受了换血治疗。严重并发症包括颅内出血 2 例，肾功能损害 3 例。确诊年龄跨度大，自新生儿期至 14 岁不等。所有患儿均检出 ADAMTS13 基因双等位基因致病变异，共涉及 38 个突变等位基因，以功能丧失型突变为主，包括错义突变（42.1%）、移码突变（26.3%）、剪切位点突变（18.4%）及无义突变（13.2%）。其中剪切位点突变 c.330+1 G>A 在 4 例无血缘关系患儿中复发出现。19 例中 2 例于新生儿期死亡。存活患儿急性期多接受血浆输注和/或换血治疗。

新生儿期起病的遗传性血栓性血小板减少性紫癜（cTTP）因 ADAMTS13 基因变异导致酶活性严重缺乏，病情危重且早期诊断困难。本研究显示，新生儿期起病的 cTTP 临床表型高度一致，94.7% 的患儿出现严重黄疸，89.5% 同时伴有血小板减少与贫血，共同构成以「黄疸-血小板减少-贫血」为特征的三联征，这与日本及欧美部分报道相符 [17-18]。其中，因高胆红素血症接受换血治疗者达 73.6%，显著高于国际报告数据 [19]，提示我国患儿早期溶血负荷可能更重。此临床表现易与新生儿溶血病混淆，但发病机制与治疗原则迥异。因此，对原因不明的新生儿溶血伴显著血小板减少，须将 cTTP 纳入关键鉴别诊断。

尽管「黄疸-血小板减少-贫血」三联征具有提示意义，但本研究仅 31.5% 的患儿于新生儿期确诊，诊断延迟普遍，与 Fujimura 等 [17] 报道的日本数据一致。常被误诊为免疫性血小板减少症或溶血尿毒综合征等。这提示临床对新生儿起病形式的认知尚存不足。因此，对存在不明原因溶血、持续血小板减少，尤其具有换血指征或新生儿期同胞死亡史的患儿，需警惕 cTTP 可能，并及时进行 ADAMTS13 活性与基因检测，以利早期干预。

cTTP 作为系统性血栓性微血管病，其特征性病理改变为血小板性微血栓在脑、肾、肝等多器官微血管内广泛形成 [20-21,23]，可同时导致缺血性损伤与出血倾向。本组病例中出现颅内出血 2 例、肾功能损害 3 例（含肉眼血尿 1 例），体现了多系统受累的典型表现。文献提示，缺血损伤可进展为脑积水、肾衰竭等严重并发症 [22]，而血小板过度消耗也可引起内脏或颅内出血，二者均为 cTTP 致残或致死的重要原因。因此，对疑似患儿应尽早启动多器官功能评估，以利于危险分层与前移干预窗口。

通过对中国 19 例新生儿 cTPP 患儿的分析，揭示了 ADAMTS13 基因变异谱具有显著种族特异性。与国际报道中以错义突变为主（约 59%）不同 [24-25]，中国患儿以功能丧失型突变为主（57.9%），其中剪切位点突变 c.330+1 G>A 在 21.1% 的无血缘家系中反复出现，提示其可能为中国人群的高频突变位点。这与欧洲人群中常见的 p.R1060W 和 c.4143_4144dupA 等突变 [18,26-28] 形成鲜明对比，体现了 cTTP 遗传背景的种族异质性。本研究为建立中国人群 cTPP 的精准防治体系提供了关键遗传学依据。

本研究显示，中国新生儿 cTTP 患儿因严重高胆红素血症接受换血治疗的比例（73.7%）显著高于国际报告 [18]，提示早期病情更为危重。规律血浆输注可有效维持长期控制，2 例患儿通过规律输注新鲜冰冻血浆（每 3 周 1 次）实现了疾病的长期控制，随访至近 2 岁时神经发育状况良好，这与国际共识相符 [29]。2025 年 ISTH 指南更新 [30] 基于Ⅲ期临床试验证据，首次将重组 ADAMTS13 推荐为预防治疗首选。与血浆相比，该制剂能维持更持久稳定的酶活性（>10%），显著降低临床事件风险，并避免了血浆相关的过敏、容量负荷及感染风险 [31]。目前该药已在美、欧、日获批。cTTP 治疗已进入精准靶向替代阶段。确诊并经基因鉴定后，应尽早启动以重组 ADAMTS13 为核心的终身个体化预防，这对避免神经系统后遗症、保障长期生存质量至关重要。

本研究为基于文献的回顾性分析，存在以下局限性：首先，病例主要来源于已发表报道，可能存在发表偏倚。其次，尽管样本量（19 例）为国内迄今最大，但对这一超罕见病而言仍属有限，可能未涵盖全部突变与表型，也限制了深入的亚组分析。最后，研究所提示的潜在高频突变（c.330+1 G>A），其在中国人群中的确切频率与起源仍需在前瞻性大规模队列中进一步验证。

新生儿期起病的 cTTP 以「严重黄疸、血小板减少及贫血」为典型三联征。早期识别的关键在于提升临床医师对此三联征的警惕性。基因检测是遗传咨询的重要依据，也为预后判断及选择重组 ADAMTS13 等靶向治疗提供了核心依据。患儿的长期生存质量依赖于早期规范的血浆替代治疗及终身规律随访。未来，改善预后的根本途径在于深化疾病认知、建立多学科诊疗模式，并积极推进靶向治疗药物的可及性。