国际期刊发文丨张亚晶主任与段明辉教授：全球首报 CD19 CAR-T 治疗罕见病 Castleman 病实现持续无治疗缓解

文章来源：高博医学论坛

特发性多中心型 Castleman 病（iMCD）是一种罕见且危及生命的淋巴增殖性疾病，具有高度异质性与复杂的免疫失衡特征，长期缺乏安全、有效且能够带来持久缓解的治疗策略，仍是临床高度挑战性的罕见免疫介导性疾病。近年来，CAR-T 细胞治疗在 B 细胞恶性肿瘤及免疫相关疾病领域不断拓展应用边界，但在 iMCD 等罕见淋巴增殖性疾病中的临床探索仍处于早期阶段。

近日，由 北京高博博仁医院张亚晶主任作为第一作者，北京协和医院段明辉教授作为通讯作者，北京协和医院张路教授及复旦大学/上海雅科生物张鸿声博士作为共同通讯作者 联合完成的研究成果发表于国际期刊 Hematological Oncology。该研究在全球首次系统报道了一例难治性 HHV-8 阴性 iMCD 患者接受 CD19 CAR-T 治疗后获得持续 12 个月以上无治疗完全缓解，并从机制层面为「B 细胞为核心驱动的疾病模型（B-cell–centric model）」 提供了重要临床证据，也为探索 Castleman 病新的治疗策略带来了新的启示。

病例概述

十二年求医未果：长期难治性 iMCD 患者迎来新的治疗探索

本研究报道一例 31 岁女性患者，诊断为 HHV-8 阴性 iMCD（浆细胞型/IPL 亚型）。病程超过 12 年，既往接受包括 COP、CHOP、沙利度胺、硼替佐米及西罗莫司在内的多线治疗，但均未获得持续性疾病控制。

HE 染色显示淋巴结结构基本保存，可见典型「洋葱皮样」改变，即套区同心圆样增厚

CD138 免疫组化染色显示滤泡间区浆细胞广泛弥漫性增生，提示明显的浆细胞成分增殖，符合 iMCD-IPL 特征

患者呈现持续高炎症状态（CRP、ESR 及 IL-6 显著升高）、高 IgG 血症（峰值达 68.0 g/L）、全身多发淋巴结肿大及脾大，以及反复系统性炎症相关症状。在标准治疗及抗 IL-6 通路干预效果有限或不可及的背景下，疾病长期持续活动，提示其可能存在更上游的免疫调控异常机制。

一次共同决策：为何最终选择 CD19 CAR-T？

长期反复治疗不仅未能有效控制疾病，也给这位年轻女性的工作、生活及未来规划带来了巨大影响。 在充分评估既往治疗史及潜在获益风险后，医疗团队与她围绕多种治疗路径进行了系统性讨论。

可选方案包括 IL-6 靶向治疗（司妥昔单抗，当前 iMCD 标准治疗方案，但通常需长期持续给药），B 细胞清除治疗（利妥昔单抗，可靶向清除 B 细胞，但疗效深度及持续缓解时间仍存在一定局限），以及 多线化疗及免疫调节治疗方案（患者既往已接受多种方案，疾病控制效果有限）。

患者希望通过一次治疗获得长期无治疗缓解，结合其长期高炎症负荷及 B 细胞异常活化的疾病特征，最终与医疗团队共同决策，选择 CD19 CAR-T 细胞治疗，并签署知情同意书（ChiCTR1900025419）。

治疗过程：CAR-T 成功扩增，安全性良好

患者在接受标准清淋预处理（FC 方案：氟达拉滨+环磷酰胺）后，回输自体 CD19 CAR-T 细胞：输注剂量为 1 × 106 CAR+ T 细胞/kg；治疗过程中出现 1 级细胞因子释放综合征（CRS），仅表现为低热，经对症支持后缓解；未发生神经毒性（ICANS）；CAR-T 体内扩增峰值出现在输注后第 11 天；B 细胞清除持续时间为第 7 天至第 198 天，整体安全性良好，未观察到 ≥ 3 级不良事件。

A）体温变化监测，提示短暂低热反应（最高体温 38.2°C）；

（B–C）外周血中 CD19 CAR-T 细胞在体内的扩增及持续情况，检测范围为输注后第 11 天至第 58 天；

（D）治疗前后外周血 CD19+淋巴细胞计数变化；

（E）炎症指标动态变化（CRP、ESR 及 IL-6）基线及治疗后连续监测结果；

（F）血红蛋白水平随时间变化，提示治疗后逐步恢复；

（G）血清免疫球蛋白水平（IgG、IgA、IgM）在不同时间点的动态变化。

持续缓解，更重获生活：疾病控制与生活质量同步改善

治疗后患者出现快速且持续的系统性改善：炎症指标（CRP、ESR、IL-6）迅速下降并长期维持正常范围，贫血显著改善并逐步恢复，免疫球蛋白水平下降（符合 CD19 B 细胞清除的预期生物学效应），全身症状完全缓解。

在随访超过 12 个月时，患者仍维持完全缓解状态，并实现持续无治疗缓解。更令人欣慰的是，随着疾病持续缓解，患者整体生活质量得到了显著改善，已重新回归正常工作与日常生活。作为一名年轻女性，她开始重新规划人生，并积极准备迎接新的家庭生活，目前已进入备孕阶段。疾病带来的长期炎症负担、反复治疗及生活限制得到明显改善，也让她重新找回了对未来生活的信心。

机制探索：从 B 细胞清除到免疫稳态重建

基于连续免疫学监测，本研究观察到 CD19 CAR-T 治疗后可诱导持续性的外周血 B 细胞清除，并且该免疫学改变与患者临床缓解过程呈现高度一致性。同时，治疗后全身炎症因子网络（包括 CRP、ESR 及 IL-6 等）出现系统性下降并趋于正常水平，提示炎症级联反应呈系统性重建并趋于稳态。

上述结果提示，在该 iMCD-IPL 亚型中，B 细胞可能不仅是炎症反应的下游参与者，同时可能在 IL-6 等炎症通路的调控中发挥重要作用。该观察进一步支持「B 细胞为核心的疾病驱动模型」，提示 CD19 CAR-T 细胞治疗或可通过系统性清除异常 B 细胞群体，实现免疫稳态重建，并促进疾病长期控制。

专家点评：

从一个病例，看见一种新的可能

随着 CAR-T 细胞治疗从血液系统恶性肿瘤逐步拓展至免疫紊乱及罕见疾病领域，「机制驱动型治疗」正在重新定义复杂免疫性疾病的干预路径。本研究的发表，标志着 CAR-T 在 Castleman 病等罕见炎症性疾病中的探索迈出关键一步。

张亚晶主任 表示，对于患者而言，这个病例传递的真正信息是：即使是长期难治、反复治疗效果不佳的 Castleman 病，也仍然值得重新梳理诊断、分型和疾病机制。对于医生而言，它提示我们，未来 Castleman 病的治疗可能不只是「控制炎症」，而是进一步走向「识别驱动机制、重建免疫平衡」。这正是罕见病研究最重要的意义：从一个患者的深度观察出发，发现一种新的可能，也不断推动我们对疾病本质的理解向前发展。而真正的治疗价值，也不仅在于实验室指标恢复正常，更在于患者能够重新回归正常工作和生活，重新融入家庭与社会，并重新拥有规划未来的勇气和希望。尤其对于年轻患者而言，能够重新回归生活、规划家庭、拥抱未来，本身就是治疗价值最真实、最珍贵的体现。

段明辉教授 指出，对于一些难治性 Castleman 病患者来说，关键在于寻找更深层次的免疫系统异常根源，而不仅仅是控制表面炎症表现。这提示未来治疗可能不仅局限于抑制炎症通路，更需要探索如何重建免疫系统平衡。CAR-T 疗法在这一过程中展现出一定潜力，其临床应用仍需基于严格的评估体系与规范化管理，并在经验丰富团队中进行长期随访与动态观察。在此基础上，对于常规治疗效果不佳、病情反复的患者，CAR-T 为进一步探索新的治疗策略提供了重要方向。未来临床实践仍需结合疾病分型与个体差异，在深入理解疾病机制的基础上逐步优化治疗路径。从长期反复治疗到重新回归工作与生活，这位年轻患者的改变不仅体现了疾病获得持续控制，更让我们看到精准免疫治疗改善患者生活质量的潜力。