以荨麻疹为首发的全身型幼年特发性关节炎的诊治思考

来源：临床儿科杂志

作者：章启豪 任韵清

作者单位：浙江大学医学院附属儿童医院皮肤科

基金项目：浙江省「尖兵」「领雁」研发攻关计划项目

通信作者：任韵清 电子信箱：yqren@zju.edu.cn

推荐引用格式：

章启豪, 任韵清. 以荨麻疹为首发的全身型幼年特发性关节炎的诊治思考 [J]. 临床儿科杂志, 2026, 44(5): 445-452 DOI:10. 12372/jcp.2026.25e1599

ZHANG Qihao, REN Yunqing.Urticaria as the initial manifestation of systemic juvenile idiopathic arthritis: a clinical perspective[J].Journal of Clinical Pediatrics, 2026, 44(5): 445-452 DOI:10.12372/jcp.2026.25e1599

摘要

报道 1 例 8 岁 6 月龄女性患儿，以反复全身性荨麻疹样皮损及弛张高热为主要表现，初期拟诊为「慢性荨麻疹」，经常规抗感染、抗组胺及糖皮质激素治疗效果不佳，病程中出现一过性关节痛、多浆膜腔积液、淋巴结肿大表现，并激素减量后迅速出现高炎症状态及血小板降低、铁蛋白显著升高、高甘油三酯及低纤维蛋白原等改变，在排除感染、肿瘤性疾病后，最终诊断为全身型幼年特发性关节炎（SJIA）合并巨噬细胞活化综合征（MAS）。患儿经大剂量激素冲击、环孢素及芦可替尼等多靶点免疫抑制治疗后病情逐渐控制。本文结合该病例，重点探讨以荨麻疹样皮损为首发表现疾病的鉴别诊断、诊断思路及早期识别策略，旨在提升儿科医生提高对此类表现疾病的诊疗能力。

关键词

荨麻疹； 全身型幼年特发性关节炎； 巨噬细胞活化综合征

1 病史描述

1.1 入院时情况

患儿，女，8 岁 6 月龄，因「全身红斑风团 2 月余，加重伴发热 5 天」于 2024 年 11 月入院。患儿 2 个月余前无明显诱因下出现全身散在水肿性红斑、风团，伴瘙痒，皮损 24 小时内可自行消退，无色素沉着，予抗组胺药物治疗仍每日有少许新发皮损。入院前 5 天，患儿出现高热，热峰 40.5℃，呈弛张热，热高时红斑风团增多，皮损持续时间超过 24 小时，消退后留色素沉着，伴咽痛、鼻塞，无关节肿痛，无口腔溃疡。外院查血常规示白细胞（WBC）及中性粒细胞（Neu）升高，C-反应蛋白（CRP）137.72 mg/L，予甲基泼尼松龙、头孢曲松及抗组胺药物治疗后体温降至正常，但皮损逐渐增多，遂至我院住院治疗。患儿否认既往类似发热伴皮疹病史，无药物、食物过敏史，无外伤手术史及输血史，家族史无特殊。

入院查体：体温 36.3℃，心率 80 次/分，呼吸频率 20 次/分，血压 126/80 mmHg，体重 39.2 kg。精神反应可，咽充血，口腔黏膜无溃疡，扁桃体Ⅱ°肿大，未见脓性分泌物，未及浅表肿大淋巴结；心肺查体未见异常；腹软，肝、脾肋下未及；神经查体未见异常；四肢及关节无肿胀及压痛。皮肤科查体：面颊、臀部、四肢散在水肿性红色斑片，部分融合成片，压之褪色，皮温升高，躯干可见抓痕及少许色素沉着（图 1）。

入院时辅助检查：血常规示 WBC 12.73×109/L，中性粒细胞百分比 75.4%，血红蛋白（Hb）120 g/L，血小板（PLT）356×109/L；CRP 22.58 mg/L，降钙素原（PCT）0.06 ng/mL，白细胞介素-6（IL-6）23.3 pg/mL；尿、粪便常规、血沉、凝血功能未见异常；丙氨酸氨基转移酶（ALT）19 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）24 U/L，乳酸脱氢酶（LDH）296 U/L，三酰甘油（TG）1.14 mmol/L，肌酸激酶（CK）61U/L，CK-MB 22U/L，铁蛋白 425.1 μg/L；风疹病毒，巨细胞病毒，HSV-Ⅰ/Ⅱ型，EB 病毒相关检测阴性；结核感染 T 细胞斑点试验阴性，血培养、咽拭子培养均正常；总 IgE 472 IU/mL，IgG、IgA、IgM 及补体 C3、C4 正常，18 项抗核抗体谱、c-ANCA、p-ANCA 阴性。心脏、肝、胰、脾、双肾超声未见异常；胸片正常。

1.2 入院诊断与治疗

入院初步诊断：慢性荨麻疹、荨麻疹性血管炎？、急性上呼吸道感染。

入院后，因患儿红斑、风团反复发作，病程超过 6 周，考虑「慢性荨麻疹」诊断。患儿总 IgE 水平升高，抗组胺药、静脉激素治疗反应欠佳。家长知情同意后予奥马珠单抗 150 mg 皮下注射（D1）。外院应用头孢曲松针治疗后 CRP 下降、体温好转，考虑此次因「细菌感染」诱发荨麻疹急性发作，故入院后予甲基泼尼松龙 40 mg，q12 h 静滴抗炎、头孢曲松抗感染等治疗。患儿入院用药后即无发热，皮损快速消退无新发，家长拒绝进一步行皮肤活检。D4 复查 CRP7.7 mg/L 较前下降，皮损无新发，予以静脉甲基泼尼松龙减量 20 mg，q12 h。激素减量过程中（D6），患儿再次出现发热，复查 WBC 37.91×109/L，中性粒细胞百分比 90.9%，CRP 62.81 mg/L，考虑抗感染治疗效果不佳，故停用头孢曲松，升级抗生素为美罗培南联合利奈唑胺，并停用甲基泼尼松龙。激素停用后患儿热峰进一步升高，偶诉有踝关节、小腿肌肉不适（图 2）。考虑非典型病原感染、隐匿性神经系统感染、恶性肿瘤、自身炎症性疾病等可能，遂进一步完善相关检查，动态复查血常规：D11 检查示 WBC 25.38×109/L，中性粒细胞百分比 89.8%，Hb 117 g/L，PLT 328×109/L；CRP 98.58 mg/L；D14 检查示 WBC 11.01×109/L，中性粒细胞百分比 89.9%，Hb 112 g/L，PLT 193×109/L；CRP 206.2 mg/L，PCT 1.66ng/ml，纤维蛋白原 0.89 g/L；ALT 23U/L，AST 137U/L，TG 3.80mmol/L，铁蛋白 82909.4 μg/L；NK 细胞活性 23.90%，IL-6 17.38pg/mL，IL-8 204.7pg/mL，IL-18＞1000 ng/mL，可溶性 CD25、钙卫蛋白正常；骨髓涂片显示粒系明显增生。行外周血宏基因组二代测序（mNGS）、腰穿脑脊液常规及细菌培养，结果未见异常。胸腔超声提示双侧少量胸腔积液；踝关节超声提示左侧踝关节积液及双侧踝关节软组织水肿；浅表淋巴结超声提示双侧腋窝淋巴结肿大；心脏超声示心包积液；肝胆脾胰超声示肝肋下 2 cm 肿大；胸部 CT 平扫提示两肺间质性改变，两侧胸膜增厚；双下肢软组织 MRI 示双侧小腿部分肌群异常信号。

1.3 修正诊断

经风湿科、感染科、血液科、影像科多学科讨论，结合患儿病史、临床表现及相关检查，修正诊断为全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，SJIA）合并巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）。诊断依据 ：①患儿表现为不明原因反复高热超过 2 周，抗生素治疗无效，停用激素后热峰升高，伴一过性红斑、腋窝淋巴结肿大、胸腔积液及 WBC 显著升高，经检查排除感染、肿瘤性疾病，符合 2016 年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）/儿科风湿病国际试验组织（Pediatric Rheumatology International Trials Organization，PRINTO）诊断标准 [1]。②继发于 SJIA 后出现血小板降低、铁蛋白显著升高、AST 升高、高三酰甘油及低纤维蛋白原，符合 MAS 诊断标准 [2]。

1.4 病情发展与治疗转归

患儿诊断 SJIA 合并 MAS 后转至风湿科。转科后予头孢哌酮钠舒巴坦钠 3 g q12 h 抗感染及大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗（1 g×3d），后改为静脉甲基泼尼松龙 30 mg q12 h 维持，但仍持续发热，ALT 107U/L、纤维蛋白原 0.79 g/L、铁蛋白 55190 μg/L，TG 4.76 mmol/L，提示病情未控制，遂加用环孢素 75 mg q12 h，再次予甲基泼尼松龙冲击治疗。后调整为甲基泼尼松龙 30 mg q12 h，激素减量后仍有体温波动，热高时左膝关节、躯干及面部新发水肿性红斑，查 WBC 2.92×109/L，ALT 265U/L，纤维蛋白原 2.18 g/L，铁蛋白 70410.5 μg/L，TG 6.33 mmol/L，并出现胸闷气促、血氧饱和度下降，胸部 CT 提示两肺间质性改变，考虑 MAS 控制不佳，故予 IVIG 抑制免疫（20 g×2d）、鼻导管吸氧支持等治疗。患儿体温逐渐稳定，呼吸平稳。病程 D38 时，患儿再次出现反复发热伴呕吐腹泻，查 WBC 11.15×109/L，中性粒细胞百分比 84.5%，CRP 37.18 mg/L，考虑肠道感染，予头孢曲松钠 2 g qd 静滴抗感染，辅以益生菌调节肠道菌群，患儿仍有发热，复查 WBC 8.24×109/L，中性粒细胞百分比 86.6%，CRP 59.07 mg/L，AST70 U/L，TG 1.85 mmol/L，纤维蛋白原 3.26 g/L，铁蛋白 17660.4 μg/L，存在巨噬细胞活化，加用芦可替尼 10 mg bid 口服抑制免疫反应，此后体温渐稳定，激素减量为甲基泼尼松龙 30 mg qm 静滴、醋酸泼尼松片 25 mg qn 口服。复查 WBC 9.40×109/L，ALT26U/L，AST 31U/L，纤维蛋白原 2.17 g/L，铁蛋白 1447.0 μg/L，TG 2.15 mmol/L 等 MAS 相关指标好转，无发热，改醋酸泼尼松片 25 mg bid 口服，继续环孢素、芦可替尼治疗，出院长期随访（图 3、表 1）。

2 鉴别诊断

本例患儿以皮损伴发热入院，从皮损临床特征出发，针对以荨麻疹样皮损为表现的相关疾病进行鉴别诊断。

2.1 具有典型荨麻疹样皮损的疾病

2.1.1 感染性荨麻疹 细菌、病毒、真菌或寄生虫等诱发反复发作性的红斑、风团，常伴有剧烈瘙痒。相较经典荨麻疹，感染性荨麻疹对抗组胺药物或单纯糖皮质激素治疗反应欠佳，常存在病原学检查阳性及炎症标志物升高 [12]。本病例既往有反复红斑风团史 2 月余，此次因皮疹加重伴发热、CRP 升高入院，且初始经验性抗感染和激素有部分疗效，感染性荨麻疹不能排除。但病原学检查阴性，反复高热，抗感染治疗无效，故临床不支持。

2.1.2 自身炎症综合征 当风团样皮损并伴有反复发热、关节痛及乏力时，需高度警惕自身炎症性疾病（autoinflammatory diseases，AIDs）。可分为遗传性自身炎症性疾病如 cryopyrin 相关周期性综合征（cryopyrin-associated periodic syndrome，CAPS）和获得性自身炎症性疾病如 SJIA、Schnitzler 综合征 [3-6]。

若婴幼儿期反复出现抗组胺药治疗无效的风团，伴周期性发热及关节痛，应警惕 CAPS。本病皮疹常为首发表现，多为游走性斑丘疹或荨麻疹样皮损，瘙痒不明显，对抗 IL-1β治疗反应良好 [7-8]。本例患儿起病年龄为 8 岁，无家族史，且皮疹瘙痒明显，与 CAPS，尤其是慢性婴儿神经皮肤关节（chronic infantile neurological cutaneous articular，CINCA）综合征常在婴幼儿期起病、瘙痒不明显的特征不符，病程短且无周期性发热，故临床不支持 CAPS 诊断。

Schnitzler 综合征好发于中老年人群，常表现为抗组胺药治疗无效的风团、骨关节疼痛、全身炎症症状及炎症指标升高，血清免疫固定电泳可见单克隆丙种球蛋白 [10]。本病例发病年龄小，血清学检查未提示单克隆改变，故可排除。

SJIA 以固有免疫紊乱、促炎细胞因子过度释放为特征，临床以弛张热、关节病变和皮疹为主要表现 [1]。SJIA 相关皮疹多伴随发热出现，表现为暗红色鳞屑性斑块，常呈现「低 U 型领」分布，具有「热退疹消」且不留色素沉着的特征 [2,9]。本病例虽早期类似感染性荨麻疹，但病原学检查阴性、抗生素治疗无效，且呈现激素依赖，伴有多发淋巴结肿大、多浆膜腔积液及 WBC 显著升高，符合 SJIA 表现。

鉴于以上自身炎症性疾病所致的皮损多为轻度隆起的红色斑片或斑块，瘙痒不明显，持续时间超过 24 小时，消退后不留痕迹，且组织病理可见中性粒细胞浸润 [11]，故可将此类皮损称为嗜中性荨麻疹性皮病（neutrophilic urticarial dermatosis，NUD）。临床上需行皮肤病理活检进一步鉴别。

2.1.3 川崎病（Kawasaki disease，KD） KD 是一种主要累及 5 岁以内儿童的急性发热性血管炎，临床表现为持续高热、颈部淋巴结肿大、皮疹、肢端硬肿及口腔、结膜受累等表现。皮损具有多形性和非特异性，可呈弥漫性麻疹样斑丘疹、多形红斑样靶形损害或风团样皮损，好发于躯干和四肢，多在发热后 1～5d 内出现，无固定出疹顺序，热退后随之消退，且消退后不留色素沉着 [13-16]。本患儿无眼红、口腔黏膜改变，无肢端硬肿，心超检查未提示冠状动脉扩张，缺乏 KD 诊断依据。

2.2 具有非典型固定性荨麻疹样皮损的疾病

2.2.1 荨麻疹性血管炎（urticarial vasculitis，UV） 当荨麻疹反复发作持续超过 24 小时，皮损常伴有烧灼感、压痛或瘙痒感，皮损消退后易遗留色素沉着或紫癜，需要考虑 UV。好发于中年女性，儿童亦可受累。多呈慢性病程，常伴血管性水肿、关节痛、发热及腹部不适等。实验室检查示血沉升高、补体 C1q、C3、C4 降低以及抗核抗体阳性 [17]。直接免疫荧光可见血管周围免疫球蛋白、补体或纤维蛋白沉积 [17-19]。本例患儿皮损持续时间长，消退后遗留色素沉着，临床疑诊 UV。但需指出，组织病理学检查是诊断 UV 的金标准，本病例因入院后应用糖皮质激素、家长拒绝行皮肤活检而未能获得病理证实。

2.2.2 荨麻疹型药疹 药物超敏反应所致，在儿童中较为常见，多在应用青霉素、非甾体类抗炎药等药物 1～3 周内出现大小不等的风团，伴有明显瘙痒，部分可伴刺痛感或血管性水肿，停用致敏药物后 1～2 周内逐渐消退。其皮损色泽更红、消退缓慢，消退后可能遗留暂时性红斑，可伴有发热、关节痛及淋巴结肿大等血清病样反应 [20]。本病例病程长，患儿否认既往头孢等药物过敏史及近期特殊用药史，故可排除。

2.2.3 急性发热性嗜中性皮病 又称 Sweet 综合征，以发热、皮肤疼痛性红斑结节及外周血中性粒细胞增多为特征的炎症性疾病。好发于 30～60 岁成年女性，儿童病例约占 5%～8%。皮损好发于头面、颈部、上肢及躯干上部，表面可出现特征性的「假性水疱」样外观，皮肤组织病理检查可见真皮内致密的中性粒细胞弥漫性浸润 [21]。本患儿皮损为复发性瘙痒性红斑，无特征性「假性水疱」样外观，不符合 Sweet 综合征临床特点。

2.2.4 其他 患儿皮损多发，Darier 征（摩擦皮损后出现红斑、风团伴瘙痒）阴性，且否认虫咬病史，故暂不考虑丘疹性荨麻疹、色素性荨麻疹等疾病 [22-23]。

3 讨论

荨麻疹是常见皮肤病，以瘙痒、水肿性红斑、风团或血管性水肿为主要表现，根据持续时间是否超过 6 周分为急性和慢性。其风团样皮损主要由真皮肥大细胞活化释放组胺等介质所致，多数患者对抗组胺药治疗有效，但类似皮损也可见于其他疾病。临床诊疗中，对以荨麻疹样皮损首发的患儿需建立系统诊断思维（图 4）。应先采集病史并查体，了解皮损病程、诱因、风团持续时间、有无色素沉着及发热等全身症状，评估抗组胺药反应。查体注意皮损分布、Darier 征等。再合理选择活检、炎症标志物、基因检测等辅助检查，以精准诊断分类，指导治疗 [3-6,24-25]。

本病例早期皮疹对抗组胺药反应差，与其病理机制密切相关。SJIA 特征性皮损的发病机制主要与单核巨噬细胞异常活化及促炎细胞因子的级联释放相关。在感染、免疫失调等触发因素作用下，固有免疫细胞内的 NLRP3 炎症小体被激活，导致 IL-1β大量生成，一方面趋化中性粒细胞至皮肤、关节等靶组织，另一方面会诱导 IL-6 等下游炎性介质释放，从而介导发热和急性期反应，在外周血及组织中形成以中性粒细胞为主的炎性微环境。与此不同的是，经典荨麻疹由肥大细胞脱颗粒及组胺介导，表现为真皮层嗜酸性粒细胞浸润，故对抗组胺药物反应良好 [2,26]。

回顾本例患儿，以慢性起病、急性加重为特点，因反复高热伴荨麻疹样皮损入院。由于早期缺乏关节炎及明确感染灶等典型表现，临床上不易考虑到 SJIA 等自身炎症性疾病。患儿皮疹与发热相关，炎症指标升高，初步需鉴别感染性荨麻疹，但多种病原学检查阴性、抗感染治疗无效，故不支持感染性疾病；通过骨髓涂片检查可基本排除血液系统恶性肿瘤、补体及自身抗体谱阴性有助于排除自身免疫性疾病；最后，基于患儿存在高度糖皮质激素治疗依赖及持续高炎症状态，结合年龄特点与相关诊断标准，临床倾向自身炎症性疾病，最终确诊为 SJIA。

此外，IL-18 在 SJIA 相关 MAS 的发生中具有重要的预警价值。活动期 SJIA 中，活化的巨噬细胞可大量分泌 IL-18，并与 IL-12 协同诱导 NK 细胞和 T 细胞产生 IFN-γ，从而触发正反馈炎症风暴。基于炎症因子表达及最新转录组分析，可将 SJIA 分为 C1～C3 亚组，其中 C2 亚组 IL-1/IL-18 信号通路最活跃，如持续升高的 IL-18 提示难治性可能 [26]。本病例患儿检测到 IL-18>1000ng/mL，证实了巨噬细胞的异常活化，也解释了其后期出现激素依赖及 MAS 风险。患儿入院早期予小剂量激素治疗，皮疹好转后减量出现激素依赖，两次激素冲击并联合环孢素及 IVIg 抑制过度免疫反应，全身炎症状态改善。但因肠道感染再次诱发 MAS，鉴于既往已行两次甲基泼尼松龙冲击，全身炎症控制不佳，结合 IL-18 显著升高，临床考虑为难治性 SJIA，故加用芦可替尼 [2,27]。芦可替尼为 JAK1/JAK2 激酶抑制剂，通过阻断 JAK-STAT 信号通路，抑制 IFN-γ、IL-6 等促炎细胞因子的信号传导。由此可知，针对 SJIA 患儿全身炎症仍难控时，应尽早应用生物制剂、靶向药物，能够有助于快速控制炎症、降低 MAS 加重的风险。

本例患儿因入院应用糖皮质激素后皮疹迅速消退，家长拒绝进一步行皮肤病理活检，故未能进一步明确皮损性质。但需要注意的是，对于部分疑难病例，皮肤病理检查能够有助于明确诊断及个体化免疫抑制方案的制定。综上，临床皮肤科医师及儿科医师应提高对以荨麻疹样皮损为首发表现的系统性疾病的认识，熟悉相关鉴别诊断流程，特别是对于同时伴有弛张热、炎症指标显著升高，且对抗组胺药物及常规抗感染治疗反应不佳，对糖皮质激素呈现「依赖性」的患儿，需高度警惕 SJIA 等潜在的系统性自身炎症性疾病，早期识别有助于改善预后。