来源：首都医学科学创新中心
撰文｜彭才旺（2024 级博士研究生）、秦原华（2025 级博士研究生）
审核｜黄亚平
2026 年 4 月 7 日中午，应首都医学科学创新中心黄亚平老师的邀请，清华大学药学院饶燏教授来访并带来一场题为「Targeted Protein Degradation Technology and Applications」的学术报告。
饶燏教授是清华大学药学院长聘教授，长期从事蛋白靶向降解技术（Proteolysis-targeting chimeras, PROTAC）及分子胶（Molecular glue）的开发和应用研究，致力于寻找新型安全、高效的小分子化合物并应用于临床转化医学研究。
摘要
小分子抑制剂和大分子抗体等传统药物对靶标都有严苛的要求，使得大多数靶点不可成药/难成药，极大地限制了新药的研发和转化。PROTAC 技术因其直接诱导靶蛋白降解的独特机制能很大程度克服这些难题。饶燏教授团队在该领域深耕多年，开展了多项开创性工作。讲座中饶老师以实际案例系统介绍了 PROTAC 技术的开发和运用，包括针对 KRAS 突变结直肠癌，开发出首个 E3 泛素连接酶 Smurf1 的 PROTAC 降解剂 SMART1，通过阻断 PDK1-Akt 信号通路实现高效抗肿瘤作用；针对天然产物雷公藤红素靶点不明、毒性机制不清的问题，开发"基于降解的蛋白质谱分析"策略，将 PROTAC 技术与定量蛋白质组学、IP-MS 联用，系统鉴定了雷公藤红素的靶点谱系，为中药复方解析、老药新用等方向开辟了新的技术路径；以及基于 PROTAC 和分子胶技术，提出的一种全新的药物设计策略：将抑制剂与降解剂的功能整合到同一个分子中，实现对不同蛋白质的「抑制」和「降解」双重调控，即双靶点、双机制设计策略（Dual-Target, Dual-Mechanism, DTDM）。这些工作充分展现了基于靶向蛋白降解技术的科学价值和应用价值。
背景
约 85-90% 疾病靶点为「不可成药/难成药」靶点，例如 70% 激酶家族因特异性差、易出现耐药突变而难以成为理想靶点；磷酸酶、RAS、转录因子等因小分子作用界面平坦或缺乏小分子结合口袋也难成药。PROTAC 技术作为一种革命性的工具和药物研发策略，通过直接降解靶蛋白，克服了传统抑制剂的位点占据局限性，并衍生出 LYTAC、AUTAC、GlueTAC、TF-PROTAC 等新型降解技术，极大拓展了药物研发的范式和可及性，具有广阔的临床应用价值。目前已有多个 PROTAC 分子进入临床阶段，如 ARV-471 提交上市申请，ARV-110、KT-474、BGB-16673 等处于临床 I/II 期。
饶燏教授团队在此领域深耕多年，开发了一系列新的基于 PROTAC 的技术，并应用于药物研发，其中最令人印象深刻的便是针对胶质母细胞瘤的新型双靶点、双机制降解剂（DTDM）的研究。胶质母细胞瘤是成人中最常见、最具侵袭性的原发性恶性脑肿瘤，WHO 分级为 IV 级，患者 5 年生存率仅约 5%。目前的标准治疗（手术切除联合放化疗）效果有限，肿瘤复发率高。由于胶质母细胞瘤基因组复杂、涉及多条信号通路，单一疗法往往难以奏效，迫切需要开发能够同时干预多个致癌通路的新型治疗策略。饶燏教授团队针对该问题开展了同时靶向 mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）和 GSPT1（G1 期到 S 期转变相关基因 1）的双靶点、双机制降解剂的研究，成功开发出双靶点协同抗肿瘤分子 YB-3-17，显著提高了肿瘤干预治疗的效果。
精彩回顾
1. 双靶点协同抗肿瘤分子 YB-3-17 的设计及其机制验证
mTOR 是调控细胞生长、代谢的关键激酶，是重要的癌症干预靶点，然而其抑制剂因选择性差、易耐药而限制了其在胶质母细胞瘤中的应用；GSPT1 在胶质母细胞瘤中高表达，促进肿瘤进展。已有多个 GSPT1 降解剂（分子胶）进入临床研究，但它们仍面临降解活性与选择性难以平衡的挑战。而既往研究表明，联合 mTOR 抑制剂与 GSPT1 降解剂可能能克服耐药并增强疗效。然而，药物联合使用难以协同作用，且双重药物作用毒副作用大。针对这一难题，饶燏教授团队以 mTOR 和 GSPT1 为靶点，设计开发了双靶点、双机制策略，将 mTOR 抑制剂与 GSPT1 降解剂的功能整合到同一个分子中（图 1）。通过组合多种 mTOR 抑制剂与 E3 泛素连接酶配体，采用刚性短连接臂构建双功能化合物库，经多轮筛选获得关键化合物 YB-2-43，并进一步结构优化得到 YB-3-17（图 2A, B）。分子对接与动力学模拟显示，YB-3-17 可作为分子胶诱导 CRBN 与 GSPT1 形成紧密三元复合物，特异性降解 GSPT1（图 2A, B）。活性实验结果表明，YB-3-17 的抗肿瘤效果显著优于 mTOR 抑制剂 MLN0128、GSPT1 降解剂 SJ6986 及两药联用，表现出强烈的双靶点双机制协同作用（图 2B-D）。
2. YB-3-17 双靶点协同作用抑制胶质母细胞瘤增殖
YB-3-17 以时间与浓度依赖性的方式降解 GSPT1，而不影响 mTOR 总蛋白，但可显著下调其下游 pS6K、pAKT、p4EBP1 磷酸化水平，并降低 Cyclin D1 表达，表明其可强效抑制 mTOR 活性、阻断信号通路并抑制肿瘤增殖（图 3A）。细胞实验显示，YB-3-17 对多种胶质母细胞瘤细胞的 IC₅₀低至 3.3 nM（图 3E），活性显著优于 mTOR 抑制剂、GSPT1 降解剂及二者联用（图 3B-D），体现双靶点协同优势。该结果提示 YB-3-17 有望用于胶质瘤治疗，并可克服 mTOR 抑制剂耐药。
3. YB-3-17 体内抗肿瘤药效与作用机制验证
饶燏教授及其团队将 U87 细胞接种于雄性裸鼠以建立异种移植瘤模型，并进一步评估了 YB-3-17 的体内治疗效果（图 4A）。结果表明，在同等剂量下，YB-3-17 展现出比 MLN0128 更优异的疗效，显著抑制肿瘤生长的同时具有更优异的安全性（图 4B）。与体外实验结果一致，YB-3-17 可显著抑制 mTOR 下游蛋白的磷酸化，并以剂量依赖的方式降解 GSPT1（图 4C）。YB-3-17 的成功开发表明该新策略在未来临床应用中具有积极潜力。
综上所述，饶燏教授团队提出了一种在不同蛋白质上共同实施抑制和降解的概念，将抑制剂和降解剂的特性整合到同一个分子中，介绍了一种新型双功能分子 YB-3-17，它能够强效抑制 mTOR 并选择性降解 GSPT1，在肿瘤细胞系中显示出优于单一疗法的疗效。并且 YB-3-17 能够安全有效地抑制小鼠体内的肿瘤生长，为胶质母细胞瘤的精准治疗提供了有前景的方向。这是首次尝试将 mTOR 抑制与 GSPT1 降解相结合。这项工作同样证明了，将小分子抑制剂和降解剂的特性成功整合到单个分子中、实现「一石二鸟」在概念上是可行的，展现了在攻克难治性肿瘤及解决耐药性方面的巨大潜力。
参考文献
Liu et al., Journal of the American Chemical Society, 2025
Peng et al., Nature Chemical Biology, 2024
Ni et al., Advanced Science, 2024
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