中性粒细胞与特应性皮炎：从病理机制到研究进展

来源：《临床儿科杂志》

作者：唐淇钧 罗晓燕

作者单位：重庆医科大学附属儿童医院皮肤科 儿童少年健康与疾病国家临床医学研究中心 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿童感染与免疫罕见病重庆市重点实验室

通信作者：罗晓燕 电子信箱：xyluo@hospital.cqmu.edu.cn

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唐淇钧, 罗晓燕. 中性粒细胞与特应性皮炎：从病理机制到研究进展 [J]. 临床儿科杂志, 2026, 44(5): 405-411 DOI:10.12372/ jcp.2026.25e1601

TANG Qijun, LUO Xiaoyan.Neutrophils and atopic dermatitis: from pathological mechanisms to research advances[J].Journal of Clinical Pediatrics, 2026, 44(5): 405-411 DOI:10.12372/jcp.2026.25e1601

摘要

特应性皮炎（AD）是一种由多因素介导的慢性复发性炎症性皮肤病，免疫应答异常为其核心发病机制。固有免疫细胞是 AD 皮肤早期炎症反应核心，并可作为关键的炎症信号传导与放大节点。中性粒细胞（NEU）作为固有免疫的核心细胞，在炎症发生和抗菌免疫中有重要作用。本文对目前 NEU 的来源、分类、活化机制及促炎、免疫抑制、非典型性等生理病理功能进行了概述，并探讨其如何在感受到皮肤炎症或抗原信号后迅速活化，随后通过趋化、脱颗粒、胞吞作用、产生活性氧和形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）等效应机制促进炎症进展，招募其他免疫细胞共同参与皮肤屏障损伤以及瘙痒感觉的形成机制。本文旨在全面展示关于 NEU 参与 AD 病理生理进程的前沿观点，以帮助读者掌握这一领域的研究进展。

关键词

中性粒细胞； 特应性皮炎； 炎症； 瘙痒

引言

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，特征是皮肤干燥、剧烈瘙痒和慢性复发。AD 的发病机制复杂，涉及基因、免疫和环境等因素的相互作用 [1]。其中，免疫应答异常是其发病的核心环节。中性粒细胞（NEU）是机体固有免疫应答的主要参与者，感受炎症信号后可快速浸润至损伤部位发挥效应功能，从而参与炎症的发生和进展。近年来研究发现，NEU 除了发挥防御作用之外，在机体免疫失衡时，也可能引起炎症加剧甚至导致组织损伤。活化的 NEU 可以通过趋化、脱颗粒、产生活性氧（ROS）、形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）以及产生多种细胞因子和趋化因子等方式参与 AD 皮肤的急慢性炎症，并与其他免疫细胞和感觉神经细胞相互作用共同参与皮肤瘙痒的发生 [2]。本文概述了 NEU 的生理病理功能及 NEU 参与 AD 病理生理进程的可能机制，探讨 AD 的固有免疫病理机制，以了解这一领域的最新进展。

1 中性粒细胞的来源、分类及功能

1.1 中性粒细胞的来源和结构

NEU 起源于骨髓造血干细胞，占循环白细胞总数的 40%～70%。人类每天通过骨髓造血产生 1×1011～2×1011 个 NEU，是外周血循环以及机体固有免疫系统最为丰富的一类白细胞 [3]。NEU 表面表达多种受体，包括 G 蛋白偶联受体、Fc 受体、细胞黏附分子/受体，各种趋化因子和细胞因子受体、天然免疫受体如 Toll 样受体（TLRs）等。其胞内含有四种颗粒：①初级颗粒，又称嗜天青颗粒，内含天青素、弹性蛋白酶（NE）、髓过氧化物酶（MPO）、组织蛋白酶 G（Cat-G）等；②次级颗粒，内含抗菌肽、乳铁蛋白、胶原酶等；③白明胶酶颗粒，内含基质金属蛋白酶家族等；④分泌囊泡，内含阳离子抗菌蛋白 37 及浆蛋白等 [4]，这些表面受体及颗粒内容物是 NEU 执行各种效应功能的基础。

1.2 中性粒细胞的分类与命名

鉴于 NEU 存在寿命短、缺乏直接表面标志物、转录活性较低、高度内含子保留、易受外界刺激及样本处理影响、具有组织特异性等特性，其现有的分类命名方法较为混乱且分类命名标准不统一。随着单细胞测序等细胞技术的发展，NEU 细胞分类与命名方法也在持续更新。传统上主要依据形态学特征（如核分叶、颗粒类型）来界定 NEU 的成熟阶段。随后，基于 NEU 的功能提出二分法：N1 型（抗肿瘤 /促炎型）NEU 特征为具有细胞毒性，能够直接杀伤肿瘤细胞并促进 T 细胞浸润；N2 型（促肿瘤/抗炎型）NEU 主要与促进血管生成、基质重塑以及抑制 T 细胞相关 [5]。

为了更好地描述 NEU 连续发育与动态调节过程的表型和功能异质性及可塑性，有研究提出了从以下四个层面对 NEU 进行评估的全新分类方法 [6]：①发育阶段，将其分为祖细胞、前体细胞、未成熟和成熟细胞四类 [7]，以评估其寿命及分化潜力；②功能模式，根据其转录因子、信号通路和代谢等因素划分为中性、促炎性、免疫抑制和非典型四个功能亚群；③特征性标志物，可以是某种蛋白或基因，但需与不同功能亚群相关，或直接影响其活性/分化，或反映组织适应性；④组织定位，即所在的组织微环境。例如既往提出的脓毒症中的「CD10-CD177+未成熟 NEU」[8]，现命名为「未成熟促炎性 CD177+血 NEU」，该分类方法能全面评估 NEU，并为特定疾病或相关微环境的治疗提供了精准靶点。

1.3 中性粒细胞的活化

循环中的 NEU 可通过表面的多种受体感知炎症介质、病原体或补体信号 [4]，并与血管内皮细胞相互作用，经历向血管壁「边集」、沿血管壁缓慢「滚动」、与血管内皮细胞「牢固黏附」、跨内皮细胞「迁移」、释放 NE 和层粘蛋白结合整合素降解基底膜等级联反应后进入炎症组织中 [9]。NEU 的活化受其表面受体的活性、环境中炎症介质的浓度及病原体或组织损伤信号的强度等因素影响。

1.4 中性粒细胞的功能

NEU 群体包括在骨髓和脾脏中的前体细胞，以及在不同组织中的成熟细胞。未成熟的 NEU 在发育过程中保持「中性」，具有免疫记忆并在白介素（IL）1β、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等调控下增殖分化产生成熟 NEU，随后在不同的组织微环境和疾病特异性信号驱动下，快速适应局部环境并执行促炎、免疫抑制及其他非典型性功能 [10]。

1.4.1 促炎功能 首先，吞噬作用是 NEU 清除病原微生物的主要方式。NEU 通过膜上 Fc 受体和补体受体识别病原体，启动级联信号，形成新生吞噬体 [3]，将病原微生物内化 [11]。随后，NEU 通过脱颗粒产生的抗菌蛋白及 NADPH 氧化酶和 MPO 催化产生的 ROS 消灭病原体 [3-4]。在 NEU 执行吞噬功能的过程中脱颗粒及产生 ROS 协同发挥作用。NEU 会将其胞质内储存的多种颗粒释放于细胞外或融合到吞噬体中，通过颗粒内部众多具有杀菌、促炎活性的生物介质清除病原体 [11]。ROS 通过卤化或过氧化物酶循环而发挥强大的抗菌作用 [12]；也作为信号转导分子与邻近细胞相互作用而调节促炎介质产生、细胞增殖等信号通路。此外，NETs 作为 NEU 的一种独特的杀菌方式，由 DNA 骨架及胞质内颗粒蛋白组成的胞外网状结构，可阻止病原微生物扩散，并使之暴露于高浓度的局部抗菌肽中 [13]，在抗感染中有重要作用，但过度产生的 NETs 也可能促进炎症发生和进展 [14]。最后，NEU 可释放促炎细胞因子（IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8 等）、CXC 基序趋化因子配体（CXCL）家族（CXCL1、CXCL8、CXCL10 等），以及肿瘤坏死因子家族（TNFs）成员等多种炎症介质而放大炎症信号，并募集其他免疫细胞共同参与体内多种炎症过程，包括感染、过敏性疾病和自身免疫性疾病等 [15]。

1.4.2 免疫抑制功能 NEU 也能通过多种方式发挥免疫抑制作用，引起炎症消退或促进肿瘤生长。首先，NEU 通过释放抗炎介质直接抑制免疫反应，NEU 可产生如 IL-1Rα、转化生长因子β（TGF-β）、IL-10 以及溶解素和脂氧素等抗炎介质，通过抑制 T 细胞和巨噬细胞的活化和各种促炎因子产生而抑制炎症；也可产生多种丝氨酸蛋白酶，包括 NE、Cat-G 等，切割 IL-2Rα、IL-6R 等促炎细胞因子受体而抑制其促炎效应 [16]。其次肿瘤微环境中的 TGF-β可诱导 N1 型 NEU 向 N2 型转化，这些细胞高表达精氨酸酶 1 并消耗微环境中的精氨酸，从而抑制 T 细胞的增殖和功能；此外，N1 型 NEU 过度产生的 ROS 可破坏 T 细胞表面的蛋白质，干扰其信号转导 ；高密度的 NETs 可物理性地隔离 T 细胞及其他免疫细胞，阻止其与肿瘤细胞接触而促进肿瘤生长 [17]。最后，随着炎症进展，NEU 会启动细胞凋亡，被组织中巨噬细胞通过胞葬作用清除 [18]，并刺激巨噬细胞释放 IL-10 和 TGF-β以促进炎症消退。而 NETosis、细胞焦亡、坏死性凋亡和铁死亡等裂解性死亡方式常伴随细胞毒性蛋白酶、游离 DNA 和各种促炎介质释放到微环境中，进而促进病原体的清除和组织修复 [3]。

1.4.3 非典型性功能 包括抗原提呈、基质重塑、促血管生成等 [6]。NEU 可通过膜上的多种受体识别并吞噬病原体，随后诱导性表达 MHC Ⅱ类分子和共刺激分子以促进 T、B 细胞的增殖分化。稳态皮肤组织中存在一群高表达编码细胞外基质蛋白基因的 NEU，它们通过直接表达胶原蛋白、纤维蛋白等参与局部微环境的构建；也通过释放基质金属蛋白酶、血管内皮生长因子而参与细胞外基质的降解与重构，肉芽组织形成及新生血管生成，在伤口愈合、慢性炎症及肿瘤生长中有重要意义 [19]。

2 中性粒细胞参与 AD 的可能机制

在 AD 复杂的免疫病理过程中，NEU 多发挥促炎（N1 型）作用，对皮肤炎症和瘙痒的发生和进展、屏障破坏及继发感染均有着重要影响。脱颗粒、产生 ROS、形成 NETs 等机制共同参与 AD 从急性发作到慢性迁延的病理过程。

2.1 促进炎症和瘙痒

2.1.1 释放颗粒内容物 NEU 可释放以蛋白酶为主的多种颗粒内容物而参与 AD 炎症与瘙痒的发生 [2]。NEU 来源的多种蛋白酶可激活背根神经节中的伤害性神经元上的蛋白酶激活受体 2（PAR2），刺激 P 物质和降钙素基因相关肽的释放而引起外周组织的神经源性炎症和疼痛传递，也可活化瞬时感受器电位（TRP）离子通道而放大 NEU 产生的多种蛋白酶的促炎和过敏效应 [20]。

组织蛋白酶 S 通过 TRPV1 激活感觉神经元上的 PAR2，从而参与 AD 慢性瘙痒的发生 [21]。当 NE 激活 PAR2 后，炎症信号经 TRP 放大，可刺激角质形成细胞释放 IL-33、胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）等 [22-23]。IL-33 通过与辅助性 T 细胞 2（Th2）上的 ST2 受体结合，调节肥大细胞脱颗粒，进而引发炎症和瘙痒；还可下调聚丝蛋白等结构蛋白的表达，导致皮肤屏障功能障碍，进而产生神经源性炎症 [22]。TSLP 既能增加 IL-33 的表达，从而损伤皮肤屏障 [22]；又能直接作用于 TRPA1+感觉神经元，触发强烈的瘙痒/搔抓行为 [2,24]。NE、Cat-G 等蛋白酶可切割 IL-36 前体 N 端的氨基酸而增强 IL-36 的生物活性 [25]。IL-36 参与 NEU 趋化因子（如 CXCL1、CXCL2、IL-8、G-CSF 等）的产生，且可能通过降低丝聚蛋白的表达损伤皮肤屏障，在 Th1 和 Th17 炎症为主的内源性 AD 中作用更明显 [26]。S100 蛋白家族，包括 S100A8、S100A9 等，通过驱动粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的产生来调节 NEU 的趋化 [27]。研究表明，S100A8/A9 在 AD 患者瘙痒剧烈的皮肤中表达显著升高，它们直接作用于表皮神经元，促进瘙痒和疼痛相关行为的产生；也可通过 Toll 样受体 4（TLR4）提高感觉神经元对组胺、辣椒素等瘙痒相关介质的反应性 [28]。此外，NEU 脱颗粒产生的前列腺素 E2、白三烯 B4 以及组胺等均能诱发皮肤瘙痒 [20]。

2.1.2 产生细胞因子和趋化因子 NEU 可在 TLRs 信号驱动下参与产生 IL-1β[29]，后者又通过刺激皮肤中 NEU 趋化因子的产生而增强 NEU 皮肤浸润、效应功能及其在炎症皮肤的存活时间 [30]。IL-18 可同时增强 Th1/Th2 免疫反应 [31]，其可与 NEU 表面的 IL-18R 结合而参与诱导 IL-4、IL-13 以及 IgE 等产生。研究发现，IL-18 耗竭的小鼠在接受 MC903 后皮肤中促炎细胞因子和趋化因子的水平下降，皮肤炎症也表现相对更轻 [32]。N1 型 NEU 在早期皮肤炎症中即可产生一系列趋化因子 [2,33]：CXCL1 通过与 CXC 趋化因子受体（CXCR）相互作用激活感觉神经元而参与瘙痒或疼痛 [2]。在 AD 小鼠模型中给予 CXCL1 后观察到迅速出现的 NEU 浸润和剧烈搔抓行为，提示 CXCL1 是早期驱动 AD 进展和 AD 急性期瘙痒所必需的 [2]。IL-8/CXCL8，通过与 NEU 表面的 CXCR1/CXCR2 结合而激活下游多种炎症信号通路；也可促进 NEU 脱颗粒及白三烯类介质的产生。CXCL10 是一种 NEU 依赖的诱导瘙痒趋化因子，可通过 CXCR3 兴奋感觉神经元、激活和招募各种免疫细胞释放瘙痒介质而引发 AD 患者的急慢性期瘙痒 [2,34]。

2.1.3 氧化应激 N1 型 NEU 可在短期内大量产生 ROS，引起氧化/抗氧化作用失衡，导致体内炎症发生甚至造成组织损伤的过程称为氧化应激 [34]。ROS 直接损害细胞膜和 DNA 引起皮肤屏障损伤；或引起 NF-κB 通路的激活和下游各种促炎细胞因子的释放而导致真皮层炎症 [35]。炎症皮肤中长期失衡的氧化/抗氧化刺激 L-6、IL-8 和 IL-33 等促炎介质增加，进一步加重 AD 患者皮肤炎症和瘙痒感觉 [34]。ROS 的产生受 NEU 脱颗粒产生的 MPO 影响，但高水平的 ROS 可以直接破坏 CD4+T 细胞表面的蛋白受体而抑制其增殖、分化及效应功能 [36]，并与 AD 皮肤炎症与金黄色葡萄球菌感染相关 [13]。

2.1.4 NETs AD 患者皮肤中过度产生的 NETs 可引起皮肤屏障损伤而使金黄色葡萄球菌易感性和皮肤定植增加，进而引起皮肤炎症加重和瘙痒发生 [13,34]，高水平的 NETs 可能与γ干扰素（IFN-γ）、细菌脂多糖等诱导的 N1 型 NEU 相关。Tong 等 [37] 指出，多细胞来源的 IFN-γ可上调 CXCL1、CXCL2 表达以驱动 NEU 浸润和 NETs 增加而加重皮肤炎症，去除 IFN-γ后皮肤中 NEU 浸润程度、皮肤炎症及瘙痒都得到显著改善。NETs 可影响 Th17 细胞的分化及 IL-17 的产生，促进 G-CSF 驱动 NEU 在皮肤中的浸润，引起皮肤炎症的发生以及慢性化 [34]。部分 NEU 也呈现 N2 表型，产生的 miR-223 可负向调节自身激活及 NETs 的形成，AD 患者血清中 miR-223 水平显著下降，驱动 NETs 的产生增多并加重皮肤炎症 [38]。

2.2 与其他细胞相互作用

2.2.1 角质形成细胞（KC）在 AD 病理条件下，KC 通过 IL-36R 感受皮肤感染信号后，产生趋化因子 CXCL1、CXCL2 等启动 NEU 向皮肤的快速募集；而 NEU 则通过 IL-36R 促进 NE、Cat-G 等蛋白酶的释放和 NETs 形成，进一步活化 IL-36，形成正反馈炎症环路，在 AD、哮喘等多种特应性疾病中均有重要意义 [39]。

2.2.2 嗜碱性粒细胞（Baso） Baso 可在早期受 IL-33 刺激产生 IL-1β；NEU 可在 IL-1β作用下快速浸润至皮肤并促进 AD 疾病进展 [29]。在 AD 模型小鼠中，Baso 减少会显著降低 NEU 的浸润程度和皮肤厚度 [34]；而 NEU 浸润也可增加循环中 Baso 数量，并促进其在 AD 慢性瘙痒中的作用 [40]。

2.2.3 单核/巨噬细胞（Mono/Mφ） 在 AD 小鼠模型中发现，激活的 NEU 产生 CCL2、CCL3、CCL20 等趋化因子参与 Mono/Mφ的募集和激活，释放胞内颗粒物增强其效应；Mφ也可产生大量趋化因子促进 NEU 向炎症部位浸润，并通过 G-CSF、TNF-α等细胞因子延长炎症部位 NEU 寿命 [4]。此外，Mφ通过胞葬作用吞噬凋亡的 NEU 并产生抗炎细胞因子 IL-10 和 TGF-β，促进 N1 型 NEU 向 N2 型转变而发挥抗炎作用。

2.2.4 肥大细胞（MC） 在 AD 皮肤炎症中，NEU 在 MC 产生的 TNF-α作用下快速募集至炎症部位，发挥氧化应激和 NETs 形成等功能 [41]。MC 可将 NEU 包裹内化而形成肥大细胞胞内陷阱（MITs），使其程序性死亡，将 DNA 和各种蛋白酶保留于肥大细胞的胞液中。MC 也可通过 Nexocytosis 胞吐方式分泌 NEU 相关生物活性介质，促进环境中炎症进展 [42]。

2.2.5 T 淋巴细胞（T cell） NEU 可与多种 T 细胞亚群相互作用 [4]：NEU 可诱导性上调 MHC Ⅱ类分子和共刺激分子的表达，向 CD4+T 细胞提呈抗原并促进其活化和增殖 [34]；组织驻留 CD4+记忆 T 细胞通过上调 INF-γ、TNF-α的表达而诱导 CXCL1 表达，促进 N1 型 NEU 的快速浸润而参与 AD 的急慢性期皮肤炎症 [43]。NEU 还可受 Th2 细胞产生的 IL-4/IL-13 信号抑制，导致衰老和凋亡增加 [44]。NEU 直接产生的 IL-1β和 IL-23，以及刺激浆细胞样树突状细胞产生的Ⅰ型 IFN 均能激活 Th17 细胞 [44]；Th17 细胞分泌的 IL-17 又可调控 NEU 的增殖、活化以及抗菌肽的产生。此外，调节性 T 细胞也可抑制 IFN-γ的产生从而限制 NEU 向皮肤迁移和 NETs 的形成 [37]。

2.2.6 皮肤神经细胞 NEU 可与皮肤神经元细胞相互作用 [4]。NEU 可调节过度皮肤神经支配，并上调瘙痒感觉神经元兴奋性相关基因、神经炎症相关基因和瘙痒信号分子的表达 [2]。其中，NEU 诱导产生的 CXCL10 是连接 NEU 与神经元细胞的重要介质，在 AD 的急慢性期瘙痒中均有着重要意义 [2,34]。

2.3 对金黄色葡萄球菌定植的影响

研究指出，Th2 免疫通路信号（如 IL-4、IL-13）可抑制 CXCR2-CXCR4 信号转导，影响 NEU 增殖和趋化，导致其衰老加速、效应功能下降、凋亡增加和清除细菌的能力受损等，使皮肤对于细菌、真菌、病毒等病原微生物的易感性增加 [44-45]。NEU 在健康皮肤中发挥抗菌效应，但在炎症状态下，过度的 NEU 的浸润和 NETs 形成反而有利于金黄色葡萄球菌的定植和持续存在 [13]。AD 皮损中长期存在的 NEU 和 NETs 诱导 KC 产生氧化应激，导致损伤相关分子模式增加和 NF-κB 信号通路激活，下调 FLG、IVL 和 CLDN-1 等屏障相关基因的表达而引起皮肤屏障功能障碍，驱动金黄色葡萄球菌在病损皮肤定植，加剧皮肤炎症，从而形成「炎症-细菌定植-屏障破坏」的恶性循环，进一步引起 NEU 浸润和皮肤屏障的破坏，导致 AD 皮肤慢性炎症和感染的反复发生 [13,28]。

3 结语与展望

AD 是一种以 Th2 型免疫为主的慢性炎症性皮肤病，但越来越多研究表明 NEU 也在 AD 的病理生理过程中发挥关键作用。NEU 通过感知皮肤炎症或病原体信号并与各种免疫细胞相互作用而参与 AD 皮肤炎症的发生发展；通过脱颗粒、氧化应激、NETs 形成等效应功能参与 AD 患者皮肤瘙痒以及皮肤各种病原微生物的清除。

目前批准用于治疗 AD 的药物，如 PDE4 抑制剂、JAK 抑制剂和 IL-4Rα单克隆抗体等，在靶向阻断相关炎症通路发挥疗效的同时，也直接或间接地抑制了中性粒细胞趋化、氧化应激及 NETs 形成等效应功能 [34]，提示 NEU 可能是治疗 AD 皮肤炎症的潜在靶点。目前仍存在许多问题：如参与不同年龄、不同严重程度 AD 中的具体 NEU 亚型仍不清楚，大部分机制研究依赖于小鼠模型，有待在人体中进一步证实；NEU 不同亚群在 AD 不同分期及严重程度中的动态变化规律仍有待探索。鉴于 NEU 在不同发育阶段和组织微环境的异质性及可塑性，进一步明确不同 NEU 亚群驱动 AD 慢性炎症与瘙痒的可能机制，可为开发高选择性的干预策略提供靶点，推动 AD 治疗向精准靶向转变。