来源：高博医疗集团
异基因造血干细胞移植是治疗严重血液病的核心手段。TCRαβ⁺细胞清除造血干细胞移植（TDH 移植）通过体外选择性清除可导致移植物抗宿主病（GVHD）的αβT 细胞，保留 CD34 阳性干细胞以及大量的 NK 细胞、γδT 细胞等免疫细胞，从而促进造血尽早恢复、降低排异风险几率、提高长期生存质量。目前该技术在国际及国内均已取得良好疗效，但公众认知不足。为此，高博春富血液病研究院刘华颖主任就 CAR-T 联合 TDH 移植在儿童急淋中的应用进行专业解读和系统科普。
白血病是最常见的儿童恶性肿瘤之一，约占儿童癌症诊断的 30%。其中近四分之三的患者为急性淋巴细胞白血病（ALL），B-ALL 约占 85%，其余为 T-ALL 和其他罕见亚型。
首先经 MICM（形态学、免疫学、细胞遗传学、分子遗传学）明确诊断急淋 ALL，然后根据相关危险因素进行分组，每个协作组具体的分组标准大致相同，存在细微差异。
原则上应综合考虑诊断时的年龄、外周血白细胞计数、髓外白血病状态、免疫分型、细胞遗传学、治疗反应等。
国际常用分组标准（如 COG、St.Jude 协作组等）一般将患儿分为低危、标危、高危、超高危等不同层级，国内标准多按低危、中危、高危三个危险度分组。
预后良好因素：B-ALL、年龄 1-9.9 岁、初诊白细胞计数＜50×10⁹/L、超二倍体、ETV6-RUNX1 (TEL-AML1) 等。
预后不良因素：年龄 ≥ 10 岁、初诊白细胞计数 ≥ 50×10⁹/L、T-ALL、伴有某些基因异常（如 BCR::ABL1、KMT2A 重排、IKZF1 缺失、低亚二倍体、TCF3-HLF 融合基因等），以及诊断时合并中枢神经系统白血病（CNS-3）或睾丸白血病等。
目前越来越多的基因被逐渐纳入危险评估体系，但应综合判断其临床意义，结合伴随基因及治疗反应进行个体化评估。
经规范化诊疗后，国内儿童 ALL 的 5 年总生存率（OS）已接近 90%。但仍有患儿表现为难治或复发，预后不良。
复发/难治性急淋的定义与治疗策略
复发：指达到完全缓解（CR）后，骨髓或外周血中再次出现＞5% 的原始细胞，或其他任何髓外组织中。
难治：指经标准诱导治疗结束未能达到完全缓解（CR），或 2 次或多次复发、持续存在髓外白血病、微小残留病（MRD）持续阳性。
对于复发/难治 B-ALL，尤其是早期复发、移植后复发或多次复发者，常规化疗效果欠佳，目前优先考虑免疫靶向治疗。
根据《2025 CSCO 恶性血液病诊疗指南》，常用的免疫治疗包括：
1.CAR-T 细胞治疗：靶点主要为 CD19 和 CD22，可采用单靶点、双靶点或两种不同类型 CAR—T 序贯或同时输注等。
2. 双特异性抗体：靶向 CD3/CD19 的贝林妥欧单抗。
3. 抗体-药物偶联物（ADC）：靶向 CD22 的奥加伊妥珠单抗。
CAR-T 治疗前需全面评估患者病情、基因背景及髓外病灶；治疗期间需全流程管理相关并发症如 CRS、ICANS、感染等；治疗后仍需密切监测 CAR-T 扩增、B 细胞功能恢复、MRD 及肿瘤基因变化。
目前国内外多项研究共识认为，CAR-T 治疗后桥接造血干细胞移植，可显著降低难治/复发急淋患儿的复发风险，提高长期无病生存率。
造血干细胞移植的适应症与体系选择
异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是治疗儿童难治复发 ALL 的有效手段。国际及国内均已发布相应的指南共识。目前国内移植共识（参考 2022 年版）涵盖的主要适应症包括：低危组、中危组移植适应证分别见表 1、表 2，而所有被纳入高危组的患儿均建议 Allo-HSCT。
一、费城染色体阴性 ALL（Ph- ALL）
➤ 1. 完全缓解（CR）1 期
①诱导化疗结束后未达到 CR；诱导化疗后达到 CR 但微小残留病（MRD，流式细胞术检测即 FCM）水平仍 ≥ 10-2；对于诱导化疗后 MRD 水平在 10-2～10-3 者需密切监测骨髓 MRD 水平。
②规范化疗 ≥ 3 个月 MRD（FCM）仍持续 ≥ 10-4 患儿；对于规范化疗 ≥ 3 个月后 FCM 检测阴性但融合基因阳性患儿，建议：密切监测融合基因定量水平变化，融合基因定量进行性上升者推荐行 allo-HSCT。
③治疗过程中任何时间点的 MRD（FCM 或特异性融合基因的 RQ-PCR）2 次转阳（FCM MRD ≥ 0.01%）者，根据 MRD 监测结果，推荐有移植经验中心进行 allo-HSCT。
④伴有 MLL 基因重排阳性者，建议有移植经验的中心对 MLL-AF6 基因阳性者行 allo-HSCT。
⑤伴有 TCF3-HLF 融合基因阳性者。
⑥亚二倍体（小于 44 条染色体）。
➤ 2.CR2 期
①极早期复发（治疗开始 18 个月内）及早期复发（诊断 18 个月以上，但停一线治疗 6 个月内，或治疗开始 36 个月内）的 ALL 患儿，建议于 CR2 期行 allo-HSCT；晚期（＞36 月）骨髓复发患儿达到 CR2 后若 MRD 持续阳性者（MRD＞10-4）建议行 allo-HSCT。
②治疗时间＜18 月的髓外复发；治疗时间 ≥ 18 月的髓外白血病复发，经过 4-8 周治疗仍未缓解者；骨髓复发伴髓外复发者。
➤ 3. 所有 CR3 及以上期患者
二、费城染色体阳性 ALL（Ph+ ALL）
①伴有费城染色体或 BCR/ABL 融合基因阳性的 ALL 患儿标准诱导化疗后未缓解。
②规律化疗联合口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如伊马替尼或达沙替尼）治疗 3 月 BCR/ABL 融合基因定量较初治定量降低不足三个对数级。
③ABL 位点存在 T315I 突变者。
➤ 1.CR1 期
①规范诱导方案后骨髓未达到 CR；诱导化疗后达到 CR 但 MRD（FCM）仍 ≥ 10-2。
②强化治疗结束时（约治疗开始后 2.5-3 个月）MRD＞10-3；或仍存在髓外白血病病灶（包括纵膈、淋巴结、中枢神经系统等部位）。
③治疗过程中任何时间点的 MRD（FCM）≥ 2 次转阳。
④治疗开始 18 月内的孤立髓外复发；治疗开始后 ≥ 18 个月后的髓外复发，应密切监测治疗反应及骨髓中 MRD 水平，治疗反应不佳者或伴有骨髓 MRD 复发者需行 allo-HSCT。
➤ 2.CR2 期
任何时候的骨髓和/或髓外复发。具体选择供者时要根据患者病情、供者情况、各单位移植经验等综合考虑。
近几年，随着移植技术水平的不断提高，对于白血病治疗，临床上越来越多地将亲缘单倍体移植（半相合移植）作为首选方案。这不仅解决了供者来源问题（人人均有供者），更重要的是，现代移植理念不仅关注移植成功（即植活），更关注移植物抗白血病效应 GVL（即防治复发）。
围绕半相合移植，国际上主要有三大主流技术平台，其核心区别在于预防 GVHD 的「祛 T」时机和方式不同：
第一种是αβT 细胞清除移植，即体外祛 T。其代表是 TDH 移植，在干细胞回输前，于体外通过磁珠分选技术主动清除移植物中可引起 GVHD 的αβ T 细胞，同时保留干细胞、NK 细胞等免疫细胞。
第二种是基于抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的移植方案，常称为「北京方案」，属于体内祛 T。该方法是在移植前的预处理阶段，通过静脉输注 ATG，在患者体内清除 T 细胞，从而抑制 GVHD 的发生。
第三种是移植后环磷酰胺（PT-Cy）方案，也属于体内祛 T。该方法是在造血干细胞回输后的第+3 天和+4 天，使用环磷酰胺（CTX），特异性清除那些可能攻击受者组织的活化 T 细胞。后面两种移植方案在移植后均需要使用免疫抑制药物预防 GVHD，而 TDH 可以不用或者只是短期少量应用免疫抑制剂，该方案可使移植后其他免疫细胞如（NK 细胞等）更好的发挥抗白血病作用。
我们中心采用的就是 TDH 移植方案，很多家长对这种移植方案感到陌生不清楚，这里简单说明其原理：
原理
供者分选采集的的造血干细胞，在成分上不仅包含 CD34+造血干细胞，同时含有相当数量的 T 细胞、B 细胞和 NK 细胞等免疫细胞。其中 T 细胞可分为αβT 细胞与γδT 细胞。通过磁珠分选技术可选择性的清除αβT 细胞，而保留移植物中丰富的 CD34+干细胞、γδT 细胞、NK 细胞、单核细胞等成分。这些细胞输注后，助于造血系统的快速重建，并在抗感染和抗肿瘤过程中发挥作用。
目前常规的半相合移植中，GVHD 发生率相对较高。而严重的 GVHD 可能导致危及生命的并发症，影响整体预后；尤其长期存在的慢性 GVHD 会显著降低患者的生存质量。
我们中心是国内开展 TDH 移植例数最多、积累临床数据最丰富的单位之一。
TDH 移植技术在我们中心已广泛应用各种病种，包括良性血液疾病（重型地中海贫血，再生障碍性贫血等）、恶性血液疾病（ALL、AML、JMML 等）以及免疫缺陷性疾病等。尤其是在 TDH 治疗复发/难治-急性淋巴细胞白血病上，取得了很好的疗效。
自 2022 年开始在美国血液学年会（ASH）等国际国内大会上进行相应研究成果汇报，其中 2025 年 ASH 年会有两项白血病 TDH 移植研究入选会议摘要。
截止 2025 年 7 月，总共有 55 例 r/r-ALL 患儿接受了「CAR-T 桥接 TDH 移植」，其中 B-ALL51 例，T-ALL4 例。中位移植年龄 8 岁，中位随访时间 29 月。2 年总生存率（OS）90.6%，无病生存率（LFS）为 86.8%。复发率 4.2%，非复发死亡率 9.4%。
对所有接受 TDH 移植的 r/r-ALL 患儿进行统计分析，发现在不同缓解期进行移植结果是不同的（CR1、CR2、≥ CR3）。2 年 OS 的结果分别是，CR1 95.2%，CR2 93.9%，≥ CR3 为 67.5%。2 年 LFS 的结果分别是 CR1 为 95.2%，CR2 为 83.2%，≥ CR3 为 58.3%。II-IV 级 aGVHD 和 cGVHD 的累计发生率分别为 9.1% 和 12.7%。
所以，对于高危的、复发/难治的儿童 ALL，建议在有移植适应征的情况下及早的进行异基因造血干细胞移植。TDH 移植能够为其提高长期缓解并伴有较低的 GVHD。
同时建议及早性肿瘤基因的相关检测，明确有无预后不良基因，以及是否有相应的靶向药物，即使是在移植后，也要定期监测 MRD，可以同时联合口服靶向药、定期输注供者淋巴细胞（DLI）等多手段进行移植后的巩固治疗，以进一步降低复发风险。
案例分享
小瑜，女孩，2011 年出生，2014 年（三岁）确诊 B-ALL，予规律化疗后结疗，未规律随访。2020 年第 1 次复发（骨髓复发），外院给予自体鼠源 CD19 CAR-T 治疗（治疗期间合并败血症、CRS 3 级、ICANS 2 级），缓解后观察，未规律随访。
2021 年（CAR-T 治疗后 14 月）第 2 次复发（骨髓复发），我院就诊后完善骨髓检查流式报告显示 MRD 79.5%，CD19+，CD22+；淋系肿瘤基因筛查：KRAS 35.94%，对曲美替尼、考比替尼敏感。先给予减瘤化疗，后序贯输注人源 CD19-CAR-T，CD22-CAR-T（期间合并 CRS 1 级），流式 MRD 及 KRAS 均为阴性。后续桥接 TDH 移植（母亲供者）。
目前移植后三年多，两年前已回归正常学业。
儿童急淋虽不可预防，但已成为可治之症。面对疾病，应坚持规范诊疗、密切配合、社会支持三大支柱，不轻言放弃，为患儿争取最大治愈机会。
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