合并非酒精性脂肪肝显著降低 PEG IFNα治疗慢乙肝患者的 HBsAg 清除率

来源：雨露肝霖

随着生活方式的改变，非酒精性脂肪肝（NAFLD）在慢乙肝患者中的患病率逐年上升。然而，NAFLD 对慢乙肝抗病毒治疗疗效，特别是对接受聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）这类具有免疫调节功能药物治疗的疗效的影响，仍存在诸多争议，是目前肝病领域的热点与争议焦点。近期，广州医科大学附属广州市第八人民医院关玉娟教授和谢志伟教授团队发表于 Journal of Viral Hepatitis 的一项回顾性队列研究深入探讨了这一问题，结果显示：合并 NAFLD 的慢乙肝患者基线 HBsAg 水平更低，但经 PEG IFNα治疗的 HBsAg 清除率显著低于单纯慢乙肝患者。多因素分析显示 NAFLD 是影响 HBsAg 清除的独立危险因素。

研究方法

本研究为回顾性队列研究，纳入接受 PEG IFNα治疗的 279 例成年慢乙肝患者（包括初治患者和 NAs 经治患者）。根据影像学检查（超声或 CT）将患者分为 NAFLD 组（n = 94）和非 NAFLD 组（n = 185）。为控制混杂因素，研究采用了 1:1 倾向评分匹配（PSM），平衡两组患者的年龄、性别及基线 HBsAg 定量水平。主要研究终点为 PEG IFNα治疗期间的 HBsAg 清除（定义为 HBsAg < 0.05 IU/mL）。

研究结果

01 患者基线特征：NAFLD 组基线 HBsAg 水平更低，但代谢负担更重

在匹配前的总体人群中，NAFLD 组患者的年龄显著大于非 NAFLD 组，男性比例更高（93.6% vs 76.2%），且伴随更高的甘油三酯（TG）和尿酸（UA）水平。此外，NAFLD 组的基线 HBsAg 定量水平显著低于非 NAFLD 组（296.60 vs 438.05 IU/mL, p = 0.004），基线肝脏炎症指标（ALT、AST、GGT）显著高于非 NAFLD 组。

PSM 后，共纳入 168 例患者（每组 84 例）。两组的年龄、性别及基线 HBsAg 水平相似。但 NAFLD 组仍表现出更明显的代谢异常及更高的肝酶水平，且 NAs 治疗比例较低、HBV DNA 检出率较高。

02 合并 NAFLD 显著降低慢乙肝患者的 HBsAg 清除率

在未匹配的总体人群中，两组的中位治疗持续时间相当，虽然 NAFLD 组基线 HBsAg 更低，但两组的 HBsAg 清除率无显著差异（27.7% vs 28.6%, p = 0.862）。

平衡两组基线 HBsAg 水平的 PSM 队列中，合并 NAFLD 组的 HBsAg 清除率显著低于非 NAFLD 组（22.6% vs 40.5%, p = 0.013）。Kaplan-Meier 生存分析显示，60 周时 NAFLD 组的累积 HBsAg 清除率显著更低（24.3% vs 41.0%，p = 0.007）。这一趋势在 HBV DNA 检测不到患者亚组中保持一致（60 周时 22.2% vs. 42.2%，p = 0.010）。

（a）总人群（未匹配）；（b）PSM 队列；

（c）PSM 队列中 HBV DNA 检测不到的患者

03 NAFLD 是影响 HBsAg 清除的独立危险因素

在 PSM 队列中进行的多因素回归分析显示，NAFLD 是影响 HBsAg 清除的独立危险因素（HR = 0.505, 95% CI: 0.283-0.902, p = 0.021）。此外，基线 HBsAg 水平仍是预测疗效的关键指标，基线 HBsAg < 100 IU/mL 的患者清除率显著更高（HR = 3.439, p<0.001）。而年龄 ≥ 40 岁则是 HBsAg 清除的负面影响因素（HR = 0.442, p = 0.004）。

表 2 PSM 后慢乙肝患者 HBsAg 清除的预测因素

为了排除初治患者混杂的影响，研究针对 NAs 经治患者进行了敏感性分析。经过 PSM 匹配后（n = 110），结果依然一致：合并 NAFLD 的经治患者 HBsAg 清除率显著更低（27.3% vs 45.5%, p = 0.047），多因素分析再次确认 NAFLD 是 HBsAg 清除的独立负面预测因素（HR = 0.440, p = 0.017）。

04 治疗期间指标动态变化

尽管 NAFLD 组基线 HBsAg 水平较低，但治疗期间其 HBsAg 清除效率未优于非 NAFLD 组。在总人群中，两组 HBsAg 水平动态变化无显著差异（p>0.05）。PSM 后，NAFLD 组在治疗 48 周时 HBsAg 水平显著高于非 NAFLD 组（p = 0.043），提示 NAFLD 可能延缓 HBsAg 下降。

此外，NAFLD 组在整个治疗期间 ALT、AST 和 GGT 水平持续更高（p<0.05），反映其肝脏炎症反应更活跃，但这并未加速 HBsAg 的清除。

图 2 PSM 队列中，两组受试者在随访期间 ALT、AST 和 GGT 的动态变化

* p <0.05，** p <0.01，*** p <0.001

肝霖君有话说

关于 NAFLD 对慢乙肝抗病毒疗效的影响，目前学术界仍处于热烈探讨与争议中。尽管已有部分研究提示 NAFLD 不影响或可能增强基于 PEG IFNα治疗的抗病毒应答，但本研究结果显示，尽管合并 NAFLD 的慢乙肝患者往往具有更低的基线 HBsAg 水平（通常是临床治愈的有利因素），但这种「优势」并未在 PEG IFNα治疗中转化为实际的临床获益，相反，NAFLD 的存在显著削弱了 PEG IFNα带来的 HBsAg 清除效应。

这种研究结论的差异性，正体现了慢乙肝合并代谢性疾病诊疗的复杂性。鉴于此，未来的临床实践不能仅局限于抗病毒治疗本身，更应将代谢因素纳入整体考量，对于合并 NAFLD 的慢乙肝患者，可能需综合评估患者的代谢背景，必要时联合代谢干预措施（如生活方式调整或代谢调节药物），改善肝脏脂肪变性及纠正代谢紊乱，从而探索更个体化的临床治愈路径。

参考文献：

Li C, Lin L, Zhou P, et al. Impact of Non‐Alcoholic Fatty Liver Disease on the HBsAg Loss of Patients with Chronic Hepatitis B Treated in Pegylated Interferon Alpha[J]. Journal of Viral Hepatitis, 2026, 33(1): e70115.