来源：雨露肝霖
作者：张舒茜 重庆医科大学附属第二医院
指导专家：蔡大川 教授
编者按：2025 年 11 月 15 日，由《中华医学杂志》社有限责任公司、《中华肝脏病杂志》编辑委员会主办，《中华肝脏病杂志》编辑部承办的「愈见乙肝-2025慢乙肝临床治愈病例赛」全国总决赛在北京圆满收官！该活动通过典型病例竞赛促进临床思维淬炼和实战经验分享，推动慢乙肝诊疗方案优化，进而为患者提供全病程管理的精准且个性化治疗，最终助力我国乙肝防治事业的高质量发展。
本期与大家共同回顾一例 HBeAg 阳性慢乙肝女性患者追求临床治愈之路的诊疗过程。患者在坚持核苷（酸）类似物（NAs）治疗十余年后，从非优势人群转为优势人群。为夺取乙肝临床治愈，启动聚乙二醇干扰素α-2b（PEG IFNα-2b）联合治疗策略。过程中，医患共同应对自身免疫指标异常等挑战，最终成功实现了临床治愈的目标，所有异常免疫指标在停药后也逐渐恢复正常，为相关病例的诊疗过程提供了宝贵经验。
病历简介
患者姓名： 刘 X
性别： 女
年龄：23 岁
主诉： 发现 HBsAg 阳性 4 年余
现病史：2010 年起服用拉米夫定（LAM）治疗 3 年余
治疗前检查结果：
病毒学：
HBV DNA：3670 IU/mL；
血清学：
HBsAg（+）；HBeAg（+）；HBcAb（+）；
生化学：
生化学指标均正常；
耐药突变基因检测：
拉米夫定耐药突变；
诊断：HBeAg 阳性慢性乙型肝炎、拉米夫定耐药型
开始治疗时间：2013 年 11 月 23 日
治疗方案
注：LAM 拉米夫定；LDT 替比夫定；
TDF 替诺福韦；TAF 丙酚替诺福韦；
PEG IFNα-2b 聚乙二醇干扰素α-2b 180 μg/周；
rhG-CSF 重组人粒细胞集落刺激因子 150 μg/周
治疗过程
前期治疗
第一阶段治疗：2009 年患者于外院体检发现「乙肝大三阳」（具体不详），自 2010 年起规律服用 LAM 治疗 3 年余。
第二阶段治疗：2013 年 11 月于我院检查确诊 LAM 耐药，于 12 月起换用 LDT（600 mg，每日 1 次）治疗，期间肝功能基本正常，HBV DNA 低于检测下限，实现 HBeAg 血清学转换，于 2019 年 8 月起尝试停药（符合当时指南推荐的停药标准）。停药 3 个月后发生病毒学复发（HBV DNA 8970 IU/mL，ALT 49 U/L），提示 NAs 停药后不能很好地维持疗效。
第三阶段治疗：考虑长期治疗的耐药风险，于是从 2019 年 11 月起改用强效低耐药的 TDF（300 mg，每日 1 次）治疗近 3 年，期间复查乙肝五项提示 HBsAg、HBeAb 及 HBcAb 均阳性，HBV DNA 低于检测下限，肝功能正常。
第四阶段治疗：2021 年 8 月，患者主动提出接受长效干扰素治疗以追求乙肝临床治愈，评估后未见干扰素治疗禁忌，HBsAg < 500 IU/mL，HBV DNA 低于检测下限，属于临床治愈优势人群，于是将治疗方案调整为联合 PEG IFNα-2b（180 μg/周）治疗。
联合 PEG IFNα-2b（即第四阶段）治疗过程
以 PEG IFNα-2b + TDF 联合治疗为起始周数开始计算（0 周）
HBV DNA 低于检测下限（< 100 IU/mL）；
HBsAg：469.61 IU/mL；
12 周，患者血象降低，联合 rhG-CSF 升白细胞治疗；合并低磷血症，将 TDF 换为 TAF，继续联合 PEG IFNα-2b 治疗
HBV DNA 低于检测下限；
HBsAg：814.22 IU/mL，水平升高，可能与干扰素免疫清除作用后，杀伤受感染肝细胞释放肝内 HBsAg 有关；
ALT：62 U/L；
抗核抗体（ANA）阳性：1:100，提示可能存在风湿免疫性疾病，但低滴度阳性不直接影响免疫功能，遂继续干扰素治疗；
WBC：2.11×109/L；Neut：1.31×109/L；PLT：66×109/L；WBC 和 Neut 较前降低，予以重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）升白细胞治疗（150 μg/周），并密切监测血常规；
血钙：1.95 mmol/L；血磷：0.71 mmol/L，为低钙低磷血症，患者主诉偶有手脚抽搐，可能与此有关；考虑 TDF 存在引起新发或加重肾功能损伤及低磷血症的风险，因此将 TDF 换为对骨骼和肾安全性更高的 TAF（25 mg，每日 1 次）继续治疗，定期监测血肌及血磷水平等；
24 周，HBsAg 较前有所降低，继续 PEG IFNα-2b + TAF + rhG-CSF 联合治疗
HBV DNA 低于检测下限；
HBsAg：255 IU/mL；
ALT：34 U/L；
WBC：1.81×109/L；Neut：0.87×109/L；PLT：93×109/L；WBC、Neut、PLT 较前明显降低，但患者精神状态良好，不良反应在预期和可控范围之内，于是继续治疗；
36 周，HBsAg 明显降低，继续三联治疗
HBV DNA 低于检测下限；
HBsAg：21.56 IU/mL；
HBsAb：7.94 mIU/mL；
ALT：30 U/L；
血钙和血磷正常；
ANA：1:100；
WBC：2.55×109/L；
Neut：1.72×109/L；
PLT：81×109/L；
上述方案效果良好，患者精神状态良好，不良反应在预期和可控范围内；
48 周，实现 HBsAg 血清学转换
HBV DNA 低于检测下限；
HBsAg：0 IU/mL；
HBsAb：29.42 mIU/mL；
ALT：203 U/L；
血钙和血磷正常；
ANA 阳性：1:1000，强阳性；需密切监测；
WBC：2.19×109/L；
Neut：1.24×109/L；
PLT：51×109/L；
50 周，维持 HBsAg 血清学转换，由于患者自身免疫指标异常，并伴有焦虑等情绪，因此停用 PEG IFNα-2b，继续 TAF 维持治疗
ANA 强阳性不容忽视，随后检测 ANA、抗双链 DNA（ds-DNA）抗体、抗补体 C1q 抗体、直接抗人球蛋白试验均阳性，且补体 C3 下降，结合患者主诉和风湿免疫科会诊，考虑不排除系统性红斑狼疮；但患者不伴有特征性面部改变和严重器官受累，遂未针对狼疮样综合征进行治疗；
考虑到患者自身免疫症状加重，且已实现 HBsAg 血清学转换，于是停用 PEG IFNα-2b，仅保留 TAF 抗病毒治疗，密切随访；
56 周（停用 PEG IFNα-2b 6 周），HBsAb 水平持续显著升高，肝生化指标正常，不适症状逐渐减轻，自身抗体谱异常逐渐恢复，继续 TAF 单药治疗
HBV DNA 低于检测下限；
HBsAg：0 IU/mL；HBsAb：478.35 mIU/mL；
ALT：36 U/L；
74 周（停用 PEG IFNα-2b 24 周），HBsAb 水平超过 1000 mIU/mL，继续 TAF 单药治疗
HBV DNA 低于检测下限；
HBsAg：0 IU/mL；
HBsAb > 1000 mIU/mL；
ALT：24 U/L；
98 周（停用 PEG IFNα-2b 1 年），HBsAb 仍高于 1000 mIU/mL，抗核抗体、抗 ds-DNA 抗体、抗补体 C1q 抗体均趋于正常，停用 TAF
HBV DNA 低于检测下限（< 20 IU/mL）；
HBsAg：0 IU/mL；
HBsAb > 1000 mIU/mL；
ALT：13 U/L；
ANA 阳性：1:100；
抗 ds-DNA 抗体：115.2 IU/mL；
抗补体 C1q 抗体：4.0 RU/mL；
补体 C3：0.92 g/L；
总体疗效良好。停用 PEG IFNα-2b 1 年来，患者 HBV 病毒学、肝功能、血常规均保持正常且稳中向好，自身抗体谱逐渐自行趋于正常水平，遂停用 TAF，实现完全停药；
停药 64 周，HBsAb 持续高水平，HBV RNA 未检出，自身抗体谱均转阴，肝功能恢复正常
HBV DNA 低于检测下限（< 5 IU/mL）；
HBsAg：0.00 IU/mL；
HBsAb > 1000 mIU/mL；
HBV RNA 未检测到；
肝功能正常；
ANA 抗体、抗 ds-DNA 抗体、抗补体 C1q 抗体、直接抗人球蛋白试验均转阴；
实现临床治愈，后续无需治疗， 定期随访（1 年/1 次）。
指标变化
联合 PEG IFNα-2b 治疗过程中血清学相关指标变化
联合 PEG IFNα-2b 治疗过程中
HBsAg 和 HBsAb 的变化
联合 PEG IFNα-2b 治疗过程中
HBsAg 和 ALT 的变化
病例总结
本病例展现了一例历时 13 年抗病毒治疗最终获得临床治愈的慢乙肝患者的诊疗全路径。其过程曲折，先后经历了 NAs 耐药、停药复发，在换用强效抗病毒药物实现 HBV DNA 持续阴转、HBeAg 血清学转换且 HBsAg 降至低水平（<500 IU/mL）后，适时联用 PEG IFNα-2b 以追求临床治愈。治疗期间，通过积极管理血象异常、低磷血症及自身免疫指标异常等多重不良反应，最终在第 48 周实现 HBsAg 血清学转换。于 50 周停用 PEG IFNα-2b，续以 TAF 单药维持，并在第 96 周安全停用所有药物，并成功实现持久临床治愈。该历程是我国慢乙肝治疗从长期抑制向临床治愈探索的一个缩影，充分印证了治愈之路的长期性、复杂性，并深刻回答了如何在优势患者中把握时机、优化策略并良好管理风险这几大临床核心问题，为相关病例的诊疗提供了重要实践参考。
总结几点：
1、不良反应需积极监测、理性应对：
治疗期间需建立系统化的监测体系，并对不良反应进行分级管理。尤其需理性看待治疗引发的自身免疫现象，在无显著临床症状的情况下，并非干扰素继续治疗的绝对禁忌症，且大多在停药后可自行恢复。
2、治疗策略应动态评估、个体化调整：
实现临床治愈是一个分阶段的精准决策过程。治疗方案应基于患者的实时应答与耐受情况，进行动态调整与序贯优化，体现出「以患者为中心」的个体化治疗原则。
3、治愈之路依赖稳固的医患同盟：
长病程的成功管理，不仅依靠医疗决策，更离不开患者自身的坚定信念、高度依从性和良好心态。构建协同共进的医患关系，是应对长期治疗挑战、最终实现临床治愈目标的基石。
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