珠峰项目成果发表 CGH：核苷经治患者采用聚乙二醇干扰素α-2b 治疗的 HBsAg 清除率超 30%，且持久性良好

来源：雨露肝霖

「中国慢性乙型肝炎临床治愈（珠峰）工程项目」是由中国肝炎防治基金会发起、中山大学附属第三医院牵头的全世界样本量最大的慢乙肝临床治愈真实世界研究。项目执行 7 年以来，累计入组患者超 30,000 例，临床治愈患者超 10,000 例，成功登顶「珠峰」，为推动中国乃至全球的肝炎防治事业发挥了重要作用！

近日，珠峰项目 5 年中期数据成果正式发表于国际权威期刊 Clinical Gastroenterology and Hepatology（IF = 12.2），中山大学附属第三医院高志良教授和北京大学医学部庄辉院士为本文共同通讯作者，中山大学附属第三医院谢婵教授、林炳亮教授为共同第一作者。研究结果显示在符合方案集的 12,260 例 NAs 经治、HBeAg 阴性、HBV DNA 检测不到且 HBsAg ≤ 1500 IU/mL 的慢乙肝患者中，基于聚乙二醇干扰素α-2b（PegIFNα-2b）治疗 48 周的 HBsAg 清除率达 33.8%，停药超过 24 周的患者中停药 24 周时的 HBsAg 清除率达 35.6%；基线 HBsAg 水平和治疗过程中 HBsAg 下降等是 HBsAg 清除的关键预测因素。再次证实了基于 PegIFNα治疗在追求慢乙肝临床治愈中的关键作用。

研究方法

珠峰项目（NCT04035837）是一项大规模、多中心、前瞻性的真实世界研究，覆盖中国 391 家医院，纳入 2018 年 4 月至 2023 年 6 月年龄在 18 - 60 岁、NAs 经治> 1 年、HBeAg 阴性、HBV DNA 检测不到、HBsAg ≤ 1500 IU/mL 的慢乙肝患者换用或加用 PegIFNα-2b 治疗 48 周。实现 HBsAg 清除的患者接受巩固治疗或继续随访 ≥ 24 周，巩固治疗定义为 HBsAg 清除后继续使用 PegIFNα-2b 治疗 12 - 24 周。第 48 周未实现 HBsAg 清除的患者继续 PegIFNα-2b 治疗或转为 NA 单药治疗。

主要终点指标为第 48 周的 HBsAg 清除率。次要终点包括：1）48 周期间的 HBsAg 清除率、HBsAg 血清学转换率、HBsAg 水平变化以及病毒学复发率（HBV DNA > 2000 IU/mL）；2）停药后 24 周的 HBsAg 清除率。同时分析安全性。

疗效评估分别在全分析集（FAS）和符合方案集（PPS）中进行。通过倾向性评分加权（PSW）调整换用组和加用组的基线特征。采用逻辑回归和受试者工作特征（ROC）曲线分析 HBsAg 清除的预测因素。

研究结果

共筛查慢乙肝患者 23,412 例，其中 15,896 例纳入 FAS 分析，12,260 例纳入 PPS 分析。FAS 人群的平均年龄为 41.8 岁，男性占 77.5%，16.2% 有 HBV 感染家族史；基线平均 HBsAg 水平为 377.9 IU/mL，其中 37.8% 的患者基线 HBsAg ≤ 100 IU/mL。FAS 和 PPS 中，PegIFNα-2b 换用组与加用组的基线特征略有差异，经 PSW 调整后两组的基线特征相似。

一、主要结局：PSW 后，符合方案集患者经 PegIFNα-2b 治疗 48 周的 HBsAg 清除率达 33.8%

PSW 前第 48 周的 HBsAg 清除率

1）FAS：总体：24.3%（3,865/15,896，95%CI：23.7% - 25.0%）。

换用组 vs. 加用组：27.7%（680/2,454，95%CI：26.0% - 29.5%）vs. 23.7%（3,185/13,442，95%CI：23.0% - 24.4%），组间差异显著（p < 0.001）。

2）PPS：总体：31.4%（3,854/12,260，95%CI：30.6% - 32.3%）。

换用组 vs. 加用组：35.7%（680/1,903，95%CI：33.6% - 37.9%）vs. 30.7%（3,174/10,357，95%CI：29.8% - 31.5%），组间差异显著（p < 0.001）。

PSW 后第 48 周的 HBsAg 清除率

1）FAS：总体：26.4%（95%CI：25.0% - 27.7%），

换用组 vs. 联合组：27.6%（95%CI：25.1% - 30.2%）vs. 25.1%（95%CI：24.2% - 26.1%），两组间无显著差异（p = 0.067）。

2）PPS：总体：33.8%（95%CI：32.2% - 35.4%）。

换用组 vs. 联合组：35.2%（95%CI：32.1% - 38.2%）vs. 32.4%（95%CI：31.3% - 33.5%），两组间无显著差异（p = 0.094）。

二、次要结局

1、PegIFNα-2b 治疗 48 周期间 HBsAg 应答随治疗时间延长而增加

随着 PegIFNα-2b 治疗时间的延长，HBsAg 清除率逐步提升。PPS 人群经 PSW 调整后在第 12、24、36 和 48 周的 HBsAg 清除率分别为 11.8%、24.6%、30.7% 和 33.8%，PegIFNα-2b 换用组和加用组之间差异无统计学意义。HBsAg 血清学转换率同样随着治疗时间延长而增加，PPS 人群到第 48 周达 20.7%。第 48 周，FAS 和 PPS 人群的中位 HBsAg 水平分别降至 13.1 和 4.1 IU/mL。

PSW 后 FAS 人群（A）和 PPS 人群（B）在 48 周期间的 HBsAg 清除率；FAS 人群（C）和 PPS 人群（D）随时间的中位 HBsAg 水平

2、PegIFNα-2b 停药后随访 24 周的 HBsAg 清除率达 35.6%

FAS 和 PPS 中分别有 56.9% 和 44.1% 的患者在 48 周内停用 PegIFNα-2b，分别有 6,401 例和 5,040 例患者停药超过 24 周，停药后 24 周时的 HBsAg 清除率分别为 28.7% 和 35.6%。

巩固治疗显著提高了 HBsAg 清除的持久性：HBsAg 清除后接受巩固治疗的患者有 85.9% 在第 72 周维持 HBsAg 清除，而未接受巩固治疗的患者 HBsAg 清除维持率为 81%（p < 0.001）。

三、基线 HBsAg 水平和治疗过程中 HBsAg 下降等是 HBsAg 清除的关键预测因素

比较 HBsAg 清除患者和未清除患者的基线特征发现，获得 HBsAg 清除的患者通常年龄更小、多为女性、无 HBV 感染家族史且基线 HBsAg、AST 和总胆红素水平更低。

为解决基线和治疗中变量之间的潜在混杂因素，构建了三个分层多变量逻辑回归模型：

模型 1：仅纳入基线变量，结果显示年龄、性别、基线 HBsAg 水平、既往 NAs 治疗时长和类型是第 48 周 HBsAg 清除的显著预测因素；

模型 2：仅纳入治疗中变量，结果显示第 12 周 HBsAg 下降幅度> 63.3%、第 24 周 HBsAg 下降幅度> 95.3% 与第 48 周更高的 HBsAg 清除率相关；

模型 3：纳入治疗中变量和年龄、性别，证实了年龄、性别、第 12 周 HBsAg 下降幅度> 63.3% 和第 24 周 HBsAg 下降幅度> 95.3% 是第 48 周 HBsAg 清除的预测因素。

PPS 人群第 48 周 HBsAg 清除的单变量和多变量逻辑回归分析

进一步使用沙普利加性解释法（Shapley Additive Explanations, SHAP）对两个多变量逻辑模型进行变量重要性分析：

模型 1：仅含基线变量，结果显示基线 HBsAg 水平是最具影响力的预测因素；

模型 2：含基线和治疗中变量，显示基线 HBsAg 水平和治疗中 HBsAg 下降幅度是最具影响力的预测因素。

这些发现与单变量及多变量逻辑回归分析结果一致，进一步验证了基线 HBsAg 水平和治疗早期 HBsAg 下降在预测 HBsAg 清除中的核心作用。

在 PPS 人群中，基线 HBsAg ≤ 100 IU/mL 的患者在第 48 周的 HBsAg 清除率达 53.6%，PegIFNα-2b 换用组和加用组分别为 55.8% 和 53.0%；而 NA 治疗对照组仅 3.7%。

ROC 分析验证了 HBsAg 下降对 HBsAg 清除的预测价值，ROC 曲线下面积在第 12 周（HBsAg 下降> 63.3%）为 0.766，第 24 周（HBsAg 下降> 95.3%）为 0.839，两项指标均具有较高的敏感性和特异性。当第 12 周 HBsAg 下降> 63.3% 或第 24 周 HBsAg 下降> 95.3% 时，患者在第 48 周的 HBsAg 清除率分别为 54.8% 和 62.8%。

PPS 人群 HBsAg 清除的预测因素分析：多变量逻辑回归模型中基线变量（A）、基线+治疗中变量（B）的重要性排序；总人群（C）、PegIFNα-2b 换用组（D）和 PegIFNα-2b 加用组（E）按基线 HBsAg 水平分层的第 48 周 HBsAg 清除率；总人群按第 12/24 周 HBsAg 下降幅度分层的第 48 周 HBsAg 清除率（F）

四、安全性

治疗依从性良好，PegIFNα-2b 治疗的中位持续时间为 45.9 周，43.1% 的患者治疗超过 48 周。中性粒细胞绝对计数下降与 ALT 升高及 HBsAg 水平下降相关，提示可能与抗病毒免疫激活有关。按年龄分层分析显示，各年龄组 PegIFNα-2b 的停药时间分布相似，表明不同年龄段患者均具有良好的耐受性。

肝霖君有话说

珠峰项目数据在高水平期刊的发表为 PegIFNα-2b 在 NAs 经治患者中的应用提供了强有力的循证医学证据。基于 PegIFNα-2b 治疗 48 周诱导了 33.8% 的 NAs 经治、HBsAg < 1500 IU/mL 慢乙肝患者实现 HBsAg 清除，最重要的是，在停药超过 24 周的人群中，停药后 24 周时的 HBsAg 清除率仍然超 30%。当前追求的乙肝临床治愈目标强调停药后持续的 HBsAg 清除且 HBV DNA 检测不到，PegIFNα-2b 疗法在停药后 24 周时的应答持久性良好，并且研究提示适当的巩固治疗能进一步提高 HBsAg 清除持久性，这对于追求临床治愈至关重要。一项有关 PegIFNα-2b 的注册 III 期临床研究已经证实，PegIFNα-2b 联合疗法可诱导 31.4% 的临床治愈率，是目前全球临床治愈率最高的乙肝药物，并于 2025 年成功获批全球首个 HBsAg 持续清除适应症。

本研究通过多个逻辑回归模型、变量重要性排序、ROC 分析和分层分析等确证了更低的基线 HBsAg 水平、治疗 12 周 HBsAg 下降幅度> 63.3%、治疗 24 周 HBsAg 下降幅度> 95.3% 能预测第 48 周更高的 HBsAg 清除率。这些预测指标简单易测，有助于临床实践中优化治疗策略、指导个体化治疗，以帮助患者尽早追求临床治愈。

作为当前能诱导持续 HBsAg 清除和临床治愈的关键药物，PegIFNα是未来乙肝临床治愈的基石药物，PegIFNα联合新兴疗法如 ASO、CAM 及治疗性疫苗等的治疗探索必将为实现更高更快的临床治愈率开辟新的路径。

参考文献：

Xie C, Lin B, Mo Z, et al. Peginterferon α-2b Enhances HBsAg Loss in NA-Suppressed Low-HBsAg Chronic Hepatitis B Patients: Everest Study in China. Clin Gastroenterol Hepatol. 2026: S1542-3565(26)00057-1.