长期随访证实：低病毒血症慢乙肝患者的疾病进展风险显著高于完全病毒学应答者

医疗发现

2026-02-10 16:13:59

来源：雨露肝霖

近年来，已有多项研究报道低病毒血症（LLV）会显著增加患者的远期不良结局风险，也有多篇文献就 LLV 的危险因素进行了分析，提示年龄较大、基线 HBeAg 阳性、HBsAg 或 HBV DNA 高水平等因素会增加患者发生 LLV 的风险。

近期中国人民解放军总医院杨永平教授、香港天下仁心医疗集团主席及复旦大学附属中山医院廖家杰教授和阜阳市第二人民医院谭林教授团队对一项多中心前瞻性队列研究的二次分析结果显示，慢乙肝患者经恩替卡韦（ETV）治疗 48 周后的 LLV 发生率为 23.8%，LLV 患者的 7 年肝癌累积发生率和肝纤维化进展率均显著高于完全病毒学应答（CVR）患者，多因素分析证实 LLV 是肝癌的独立危险因素，并建立了一个有效的肝癌风险预测模型，为临床精准监测与管理提供了依据。

研究方法

本研究是一项多中心前瞻性队列研究的二次分析，纳入 766 例基于 ETV 治疗的慢乙肝患者，其中 LLV 组 182 例，CVR 组 584 例，ALT 的正常值上限（ULN）为 25 U/L，随访时间从治疗结束后的第 48 周开始计算，直至确诊肝癌或完成最后一次随访。主要研究终点是肝癌发生率；次要研究终点是肝纤维化进展，定义为经治疗后 Ishak 纤维化评分增加 ≥ 1 分。其他重要定义包括：

LLV：ETV 治疗 48 周时仍可检测到 HBV DNA，但低于 2000 IU/mL；

CVR：在 ETV 治疗到 48 周前至少 3 次检测中 HBV DNA < 20 IU/mL。

肝硬化：LSM ≥ 17.0 kPa 伴 ALT 升高但< 5 × ULN，或 LSM ≥ 12.0 kPa 伴 ALT 正常。

研究设计

基线特征

纳入最终分析的 766 例患者中，23.8%（182 例）发生 LLV，76.2%（584 例）获得 CVR。与 CVR 组相比，LLV 组的男性患者比例（78.0 % vs. 67.0 %, p = 0.006）及 ALT 水平（28.0 vs. 24.0 U/L, p = 0.004）均显著更高，而患者的年龄（41.0 vs. 44.0 岁, p = 0.006）和 HBeAg 血清学转换率（5.7% vs. 25.1%, p < 0.001）均显著更低。

基线特征

研究结果

01 LLV 慢乙肝患者的肝癌发生率显著高于 CVR 患者

在长达 7 年的随访中，肝癌发生率为 8.1%（62/766），其中 LLV 组的肝癌发生率显著高于 CVR 组（18.7% vs. 4.8%, p < 0.001）；3 年、5 年、7 年时 LLV 组的累积肝癌发生率也显著高于 CVR 组（log-rank p < 0.001）：

LLV 组：6.2%（95% CI 2.6 - 9.7%）、14.0%（95% CI 8.6 - 19.0%）和 19.9%（95% CI 13.7 - 25.7%）；

CVR 组：1.2%（95% CI 0.3% - 2.1%）、3.3%（95% CI 1.8% - 4.7%）和 5.1%（95% CI 3.3% - 7.0%）。

亚组分析显示，非肝硬化亚组中 LLV 组的累积肝癌发生率显著高于 CVR 组（log-rank p < 0.001）；而肝硬化亚组中 LLV 组和 CVR 组的累积肝癌发生率相似（log-rank p = 0.120）。经过逆概率加权（IPTW）和倾向评分匹配（PSM）后，LLV 组的肝癌风险仍显著高于 CVR 组。

02 LLV 慢乙肝患者的肝纤维化进展风险显著高于 CVR 患者

治疗结束 72 周后，两组患者的肝纤维化分期无显著差异（p = 0.390），与随访 24 周时相比，随访 4 年后两组的 Ishak 纤维化评分均显著下降（p < 0.001）；但 LLV 组的肝纤维化进展率显著高于 CVR 组（17.5% vs. 8.7%, p < 0.001）；同时，LLV 组中发生肝纤维化逆转的患者比例显著低于 CVR 组（46.2% vs. 61.9%, p = 0.017）。多因素逻辑回归分析表明，LLV 显著增加了肝纤维化进展风险（调整后的优势比 [aOR] 5.342, 95% CI 1.630 - 17.480, p = 0.006）。

第 72 周和第 5 年时两组患者的 Ishak 评分分布（A）、Ishak 评分变化情况（B）及基于逻辑回归分析的肝纤维化进展风险因素森林图（C）

03 LLV 是慢乙肝患者发生肝癌的独立风险因素，新建的列线图模型可有效预测肝癌风险

多因素 COX 回归分析提示，LLV 与肝癌的发生独立相关（aHR 3.935, 95% CI 2.218 - 6.979, p < 0.001）；此外，年龄 ≥ 45 岁（aHR 2.100, 95 % CI 1.148 - 3.842, p = 0.016）、血小板（PLT）< 100 × 109/L（aHR 2.901, 95 % CI 1.563 - 5.384, p = 0.001）和肝硬化（aHR 2.605, 95 % CI 1.402 - 4.843, p = 0.002）也与肝癌高风险显著相关。

整合上述风险因素开发了一个用于预测 3 年、5 年或 7 年肝癌发生率的列线图模型，该模型具有较好的预测能力，C 指数为 0.778（95% CI 0.711 - 0.840）。当 Cut-off 值为 118 分时可将患者分为肝癌低风险和高风险组，Kaplan-Meier 分析证实低风险组和高风险组的累积肝癌发生率存在显著差异（log-rank p < 0.001）。在预测 3 年、5 年或 7 年的肝癌风险时该模型的曲线下面积分别为 0.796、0.771 和 0.790；校准结果也显示预测的肝癌发生率与实际发生率高度一致，提示该模型具有较好的预测能力。

（A）预测肝癌风险的列线图模型；（B）基于列线图风险评分，根据肝癌风险高低进行分层；（C）预测肝癌预后的时间依赖性 ROC 曲线图

肝霖君有话说

前期国内一项单中心研究显示 ETV 单药治疗后有 32.43% 的慢乙肝患者发生 LLV，本多中心研究中慢乙肝患者接受 ETV 治疗 48 周后的 LLV 发生率有所下降，为 23.8%；本研究还发现 LLV 患者的肝癌和肝纤维化进展风险均显著高于 CVR 患者，并构建了一个有效的风险预测模型，为 LLV 的临床精准监测与管理提供了依据。

我国 2022 版《慢性乙型肝炎防治指南》建议 LLV 患者可联合聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗，目前已有多个研究团队的研究结果证实了联合 PEG IFNα治疗不仅有利于提高 LLV 患者的 CVR 率，还可有效降低 HBsAg 水平，甚至可获得 HBsAg 清除，提示联合 PEG IFNα治疗或是 LLV 患者的更优选择。

参考文献：

Ji D, He MW, Wang WC, et al. Low-level viremia increases the risk of adverse long-term outcomes in entecavir-treated patients with chronic hepatitis B[J]. Antiviral Res. 2025, 246: 106334.