高分荟萃分析：肝癌风险降低 62%！抗病毒治疗显著降低不确定期慢乙肝患者的肝癌风险

来源：雨露肝霖

近年来，关于不确定期慢乙肝患者的证据不断丰富，多项研究证实不确定期慢乙肝患者具有较高的疾病进展风险。

近期，中国香港中文大学的研究团队在 Journal of Hepatology（IF = 33）杂志上发表了一篇系统评价和荟萃分析，再次证实不确定期患者的疾病进展风险较高，肝癌、肝硬化和肝功能失代偿的年发病率分别为 0.32%、0.67% 和 0.34%，中重度肝脏炎症（G ≥ 2）或显著肝纤维化（F ≥ 2）的发生率均为 40% 左右。研究进一步证实，不确定期慢乙肝患者接受抗病毒治疗可显著降低 62% 的肝癌风险，尤其是肝癌高风险的患者积极抗病毒治疗或有更大获益。

研究方法

该系统综述与荟萃分析检索了 2007 年 1 月 1 日至 2023 年 12 月 31 日期间在 Embase、MEDLINE、Web of Science 和中国知网上发表的队列研究、横断面研究和随机对照研究，旨在系统评估不确定期慢乙肝患者的临床结局（肝癌、肝硬化、肝功能失代偿）以及抗病毒治疗对相关结局的影响。

研究特征

最终纳入 103 项研究，涉及 34,017 例不确定期慢乙肝患者，其中 70 项病例对照研究（18,739 例患者）、32 项队列研究（15,118 例患者）和 1 项随机对照研究（160 例患者）。

研究结果

01

不确定期慢乙肝患者的疾病进展风险较高

不确定期慢乙肝患者的肝癌、肝硬化和肝功能失代偿的汇总年发病率均较高：

肝癌：0.32%（95% CI 0.21% - 0.48%, I2 = 85.7%）；

肝硬化：0.67%（95% CI 0.30% - 1.49%, I2 = 94.3%）；

肝功能失代偿：0.34%（95% CI 0.17% - 0.69%, I2 = 51.8%）。

不确定期患者中有相当一部分已经出现严重的肝脏炎症或肝纤维化，汇总发生率分别为：

中重度肝脏炎症（G ≥ 2）：40.7%（95% CI 34.5% - 47.1%, I2 = 97.7%）；

显著肝纤维化（F ≥ 2）：39.7%（95% CI 35.3%-44.2%, I2 = 93.8%)；

进展期肝纤维化（F ≥ 3）：17.9%（95% CI 13.6%-22.6%, I2 = 91.8%）；

肝硬化（F = 4）：7.2%（95% CI 4.7%-10.1%, I2 = 90.4%）。

02

多个临床指标与肝癌风险有关，抗病毒治疗可降低 62% 的肝癌风险

多因素模型校正年龄、性别和 HBeAg 状态后发现，下列因素与较高的肝癌发病率有关：

年龄：校正后发病率比（IRR）为 1.10（95% CI 1.01 - 1.20）；

男性：校正后 IRR 为 1.04（95% CI 1.00 - 1.08）；

HBeAg 阳性：与 HBeAg 阴性相比，校正后 IRR 为 4.37（95% CI 1.51 - 12.59）；

回顾性队列研究：与前瞻性队列研究/随机对照研究相比，校正后 IRR 为 4.95（95% CI 2.00 - 12.30）。

下列因素与较低的肝癌发病率有关：

抗病毒治疗：校正后 IRR 为 0.38（95% CI 0.18 - 0.79）；

较高的血小板计数水平：校正后 IRR 为 0.96（95% CI 0.93 - 1.00）；

较高的研究质量（采用纽卡斯尔-渥太华量表 [NOS] 评分衡量）：NOS 评分每增加 1 分，校正后 IRR 0.65（95% CI 0.42 - 0.99）。

调整年龄、性别和 HBeAg 状态后，各临床因素对不确定期患者肝癌风险的影响

综合年龄、性别、HBeAg 状态、血小板计数后，不确定期慢乙肝患者抗病毒治疗与未治疗的预估肝癌年发病率如下图，提示无论不确定期患者类型如何，抗病毒治疗均可降低肝癌风险，尤其是肝癌风险较高的不确定期患者接受抗病毒治疗或有更大获益。

基于 EASL 2017 版指南，不确定期患者（灰色）在不同年龄段时治疗 vs. 未治疗的预估肝癌年发病率

重要提示：1. 年龄越大，不确定期患者的肝癌风险越高；2. 抗病毒治疗可降低各年龄段不确定期患者的肝癌风险，高风险者获益或更大。

不同血小板水平的 HBeAg 阳性（图 A）和 HBeAg 阴性（图 B）不确定期患者治疗 vs. 未治疗的预估肝癌年发病率热力图

重要提示：1. 血小板水平越低，肝癌风险越高；2. 总体而言，HBeAg 阳性患者的肝癌风险较 HBeAg 阴性患者高；2. 抗病毒治疗可降低各类不确定期患者的肝癌风险，高风险者获益或更大。

肝霖君有话说

该系统综述与荟萃分析提示，不确定期慢乙肝患者存在较高的肝癌、肝硬化和肝功能失代偿风险，存在肝组织学进展的患者比例也较高，其中抗病毒治疗、较高的血小板计数水平等因素与显著更低的肝癌风险有关，其中抗病毒治疗可以降低 62% 的肝癌风险，尤其是肝癌风险较高的不确定期患者接受抗病毒治疗或有更大获益，既往一项国际多中心多种族研究也证实，不确定期慢乙肝患者接受抗病毒治疗可显著降低 70% 的肝癌风险；近期一项国际多中心回顾性队列研究也提示，抗病毒治疗使不确定期慢乙肝患者的肝癌风险降低 60%，这些研究结论进一步表明应密切关注不确定期患者，对于肝癌高风险者应积极抗病毒治疗，以期最大程度地降低不良结局风险。

此外，如何优化不确定期患者的抗病毒治疗策略也是一大重点，「启航项目」和「领航项目」的阶段性成果都提示，该类患者基于聚乙二醇干扰素α治疗获益更明显，相关研究也正在积极推进中，相信可以造福于更多的不确定期患者。

参考文献：

Lai JC, Wong GL, Tse YK, et al. Histological severity, clinical outcomes and impact of antiviral treatment in indeterminate phase of chronic hepatitis B: A systematic review and meta-analysis[J]. J Hepatol. 2025, 82(6): 992-1003.