来源：派来帮您
2025 年即将结束，小派带大家了解一下目前乙肝新药的进展情况。由于目前乙肝的新药比较多，且绝大多数都还在早期临床研究阶段，能否上市还是未知数。因此，小派今天讲的主要是一些研究已经比较成熟、大家比较关心的新药。
GSK836
GSK836 大家听的比较多了，目前处于Ⅲ期临床，预计可能会在明年上市。它属于反义寡核苷酸类药物，可以通过干扰 RNA，使得病毒无法产生新的抗原和各种蛋白质，实现降低乙肝表面抗原、乙肝 e 抗原、HBV DNA 等病毒相关指标，帮助我们实现临床治愈。
在Ⅱb 期临床试验结果显示，每周 300 mg GSK 836 治疗 24 周可以让 26% 的之前吃过核苷类药物的和 29% 的从未进行过抗病毒治疗的慢乙肝患者获得 HBsAg 清除及 HBV DNA 阴转。
上图左侧是治疗期间不同表面抗原水平患者的变化趋势，右侧是停药随访期间不同表面抗原水平患者的变化趋势。颜色越浅代表乙肝抗原水平越低，颜色越深代表抗原水平越高。
不难发现，治疗期间，表面抗原水平较低（图表中浅色标注）的患者占比逐步上升，直观印证了该药物在降低表面抗原方面的显著效果；然而在停药随访阶段，浅色标注的患者占比却持续下降，提示该药存在较高的停药后复发风险。
最终随访数据证实了这一结论：24 周随访结束后，两类患者的临床治愈率分别降至 9% 和 10%，复发率高达 60% 以上，疗效持久性欠佳 [1]。
AHB-137
AHB-137 也是反义寡核苷酸类药物，作用机制上来讲和 GSK836 是相似的。
在之前公布的 IIa、IIb 期研究结果显示，之前接受过核苷类药物治疗的 HBeAg 阴性慢乙肝患者接受 AHB-137 300 mg 治疗 24 周结束时分别有 63%、75% 的患者实现表面抗原转阴和 HBV DNA 检测不到。
在今年美国肝病学年会上，公布该药停药 24 周后的数据，结果比较令人失望。数据显示，在停止治疗 24 周后，表面抗原转阴且 HBV DNA 检测不到的患者比例，从 63% 和 75% 分别降低到了 22% 和 30%[2]。
也就是说，在治疗 24 周后实现表面抗原转阴且 HBV DNA 检测不到的患者，停药 24 周后，有 61% 出现了复发，复发率和 GSK836 相似。如果继续停药随访，后续可能有进一步复发的可能——这一趋势已在 GSK836 的后续随访中观察到。
GST-HG131
GST-HG131，这个是广生堂的药物，属于小分子表面抗原抑制剂，可以抑制表面抗原产生，从而降低乙肝表面抗原水平。在今年的美国肝病学年会上公布了它的 II 期研究数据，口服 30 mg，治疗 12 周后患者出现表面抗原的下降 [3]。而在 IIa 期研究结果中发现，停药两周后，患者表面抗原会再次升高，出现病情反弹。
持久性是目前最大的问题
无论是 GSK836，还是 AHB-137，又或者是 GST-HG131，都能显著降低乙肝表面抗原的水平，甚至实现乙肝表面抗原的清除，但无一例外，均面临一个持久性的问题，这也是现有多种乙肝新药的通病 [4]，效果持久性难以保证。即便是明星药物——GSK836，也有 60% 的复发风险。相比之下，现有长效干扰素在随访 104 周时，临床治愈维持率可以达到 90%，如下图 [5]。
究其原因，药物的作用机制就给出了我们答案。第一上述药物无法作用于乙肝病毒的母体，也就是 cccDNA，所以一旦停药，cccDNA 仍然会继续产生新的病毒，引起复发。第二，上述药物也无法激活我们的免疫系统，不能让我们的免疫细胞重新获得对病毒的自我杀灭作用。因此，无论是 GSK836，还是 AHB-137，都面临停药后复阳率高的困境。
看到这里，很多人会觉得失望、泄气，其实不用如此，我们要客观看待新药，目前新药在降低表面抗原方向展现出了很好的效果，这和现在的核苷类药物相比，是很大的进步，可以作为未来乙肝治疗模式中重要的手段，再联合其他药物，以提高整体的治疗效果，让更多慢乙肝患者实现临床治愈。
联合治疗成研究趋势
临床研究数据已证实，联合治疗是突破这一困境的关键方向。一项Ⅱ期研究结果显示，之前使用过核苷类药物治疗的患者，采用 GSK836 治疗 24 周或 12 周后，再使用长效干扰素治疗 24 周，可以显著降低复发率，且使用干扰素的时间越早，复发率越低 [4]。
从当前整体研究趋势来看，联合治疗已经成为慢乙肝新药研究的一个重要趋势，联合的目的是希望通过抑制病毒复制+调节身体免疫这两个方面来全面抑制病毒，并恢复机体的免疫功能，从而实现持久性的临床治愈。
干扰素作为一款具有免疫调节+抗病毒双重作用的药物，对于促进表面抗原转阴，表面抗体出现，降低复发率等方面，都有着重要意义。如 GSK836 联合长效干扰素，REP2139/REP2165+长效干扰素+替诺福韦、VIR-2218 联合长效干扰素等等，均取得了更好的治疗效果 [3]。
总结
当前慢乙肝新药在 HBsAg 降低及清除方面已取得显著进展，但疗效持久性不足仍是核心挑战。联合治疗通过「抗病毒 + 免疫调节」的双效协同，为实现持久性临床治愈提供了可行路径，其中长效干扰素凭借其双重作用机制，成为联合治疗方案中的关键组成部分。未来，随 着更多联合治疗研究的深入开展，有望为慢乙肝患者带来更优的治疗选择，推动临床治愈目标的广泛实现。
参考文献：
[1]Yuen MF, Lim SG, Plesniak R, et al. Efficacy and Safety ofBepirovirsen in Chronic Hepatitis B Infection[J]. N Engl J Med, 2022.
[2]Niu JQ, Ding YH, Liang XE, et al. High proportion of participants achieved sustained complete response 24 weeks after end of AHB-137 treatment in HBeAg negative chronic hepatitis B participants on NA therapy: pooled analysis of two phase 2 studies in China. AASLD2025, Late-Breaking Abstract (5022).
[3]George Zhang,Yuming Guo,John Mao,et al.SAFETY AND PRELIMINARY EFFICACY OF GST-HG131, A FIRSTIN-CLASSORAL HBSAG INHIBITOR IN CHRONIC HEPATITIS B –PHASE 2 TRIAL DATA.AASLD 2025,Abstract-5010.
[4] 蔡南, 胡鹏. 慢性乙型肝炎抗病毒治疗新药研究进展 [J] . 中华肝脏病杂志, 2024, 32(4) : 295-299. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20240325-00156.
[5]Hou FQ, et al. Peginterferon alpha-2b retreatment promotes HBsAg loss in chronic hepatitis B patients with low HBsAg levels: Update results of 60-week follow-up after a phase 3 trial. AASLD2025, Abstract (1284).
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