AASLD2025 丨侯金林/李咏茵/唐利波教授团队：干扰素α通过「单核细胞-Tfh-B 细胞轴」增强 B 细胞应答，促进临床治愈

来源：雨露肝霖

编者按

2025 年第 76 届美国肝病研究协会（AASLD）年会于 11 月 7 - 11 日在美国华盛顿举行，肝霖君与您分享相关重要内容。

既往南方医科大学南方医院的侯金林教授、李咏茵教授和唐利波教授团队曾发表一项关于 B 细胞在干扰素α（IFNα）治疗期间的作用研究，结果表明 IFNα治疗增强 HBV 特异性 CD8+ T 细胞应答的潜在机制在于 PEG IFNα通过 B 细胞的抗原呈递和共刺激功能增强 B 细胞与 T 细胞的连接。近期，该团队再次在 AASLD 2025 摘要上发表最新研究结果，证实 IFNα通过「单核细胞-Tfh-B 细胞轴」增强 B 细胞应答，促进乙肝临床治愈。

研究背景

临床治愈是目前乙肝治疗的重要目标。前期的临床试验表明，与小干扰 RNA（siRNA）单药治疗相比，siRNA 与聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）联合治疗可实现更高的临床治愈率。这一发现证实了 IFNα在介导临床治愈中的重要作用，然而，其潜在的免疫机制，特别是 IFNα促进抗病毒体液免疫的机制仍不清楚。因此，本研究旨在探究 IFNα调节 B 细胞免疫应答、促进临床治愈的免疫机制。

研究方法

本研究对接受 Peg-IFNα治疗的慢乙肝患者展开了纵向随访，根据第 72 周时的病毒学转归结果进行分组：未 HBeAg 血清学转换组（HBeAg-NSC 组, n = 11）、HBeAg 血清学转换组（HBeAg-SC 组, n = 7）以及 HBsAg 血清学转换组（HBsAg-SC 组, n = 6）；此外，还纳入 3 例经核苷（酸）类似物（NAs）治疗 5 年实现 HBsAg 血清学转换的慢乙肝患者作为对照组（NAs-HBsAg-SC 组）。

在基线和第 12 周时采集外周血用于单细胞 RNA 测序和流式细胞术分析。为进一步研究 IFNα对免疫细胞亚群和 HBV 特异性 B 细胞应答的影响，还做了体外细胞因子刺激试验，并在经 IFNα质粒处理的 II6−/−、II21r−/−、Ccr2−/−嵌合体和 Cxcl13−/− HBV 小鼠模型中进行体内验证。

研究结果

该研究证实临床治愈的核心通路为：IFNα → 单核细胞 → IL-6 → Tfh 细胞 → IL-21 → B 细胞：

IFNα激活单核细胞，使其大量分泌 IL-6。scRNA-seq 与体外实验证实，IFNα刺激后，单核细胞的 IL-6 相关基因程序显著上调，并成为 IL-6 的主要细胞来源。

IL-6 进而作用于滤泡辅助 T 细胞 (Tfh)， 促使其高表达并分泌 IL-21。在获得 HBsAg 血清学转换的患者体内，发现 IL-6 塑造了 IL6ST-high Tfh 细胞亚群；体外实验证明 IL-6 可诱导 Tfh 细胞产生 IL-21，此效应在 IL-6 基因敲除 (II6−/−) 小鼠中未观察到。

IL-21 是 B 细胞的强效激活因子，驱动 B 细胞分化为浆细胞并形成生发中心，最终产生高水平的 HBsAg 特异性抗体，实现 HBsAg 清除和病毒抑制。 对 B 细胞的转录组分析显示，IL-21 刺激能显著富集体液免疫反应通路；scRNA-seq 进一步揭示，在临床治愈患者体内 Tfh 与 B 细胞间的 IL-21-IL21R 信号最为活跃；空间分析证实 IFNα通过 CXCL13-CXCR5 轴促进生发中心形成，而该过程在 IL-21 受体缺陷（II21r−/−）及 Cxcl13−/−小鼠中均无法实现。

研究结论

该研究表明 IFNα通过「单核细胞-Tfh-B 细胞轴」促进抗 HBV 的体液免疫，桥接先天免疫和适应性免疫，从而助力乙肝临床治愈，为优化基于 IFNα的治疗策略提供了免疫机制相关的循证证据。

参考文献：

Li Y, Zhong S, Zhou Y, et al. Interferon-α enhances HBsAg-specific B cell responses via monocyte Tfh-B cell axis to facilitate functional cure of hepatitis B. AASLD2025, Abstract (1132).