AASLD2025 丨 Aligos 与特宝生物联合开发同类最佳 ASO 药物，临床前数据亮眼

文章来源：雨露肝霖

编者按

第 76 届美国肝病研究学会年会（AASLD 2025）于当地时间 2025 年 11 月 7 日至 11 日在美国华盛顿举行，会议期间披露了多项乙肝新药研究进展，肝霖君与您分享重要内容。

当前在研的抗 HBV 反义寡核苷酸（ASO）药物包括 GSK836 和 AHB-137，两种药物均处于临床 III 期。相比其它在研产品，ASO 因在降低 HBsAg 方面独具优势而备受关注。本次 AASLD2025 大会摘要披露了 Aligos Therapeutics 与特宝生物联合开发的同类最佳 ASO——ALG-170675 和 ALG-171036，临床前数据显示相比 GSK836 具有更强的 HBsAg 抑制活性、相似的 TLR8 激动活性、更高的肝脏药物暴露水平以及更低的脱靶毒性。

研究方法

在 HepG2.2.15 细胞和 AAV-HBV 小鼠模型中通过 HBsAg ELISA 法分析 ASO 的 RNase H 介导活性。对 hTLR8 敲入小鼠皮下注射 ASO，体内验证 ASO 对 hTLR8 的活性，同时监测小鼠细胞因子诱导情况。通过 HepG2 Caspase3/7 检测和 InSphero 3-D 肝脏微组织中 ATP 检测评估 ASO 的脱靶毒性。在人源化肝脏 PXB 小鼠中评估 ASO 的潜在肝毒性。

研究结果

共设计、合成并筛选了超过 1300 种 ASO，最终选出三种优化的先导化合物——ALG-170675、ALG-171036 和 ALG-171191，用于进一步确定候选药物。

三种先导化合物在 HepG2 细胞实验中相比 GSK836 具有更低的 Tm（双链 RNA 熔解温度，50.2-53.5°C vs. 58.1°C）和 caspase 活性；ALG-171036 和 ALG-171191 对 HBsAg 的抑制活性优于 GSK836，其 EC50 值分别为 2.5、2.5 和 6.5 nM；ALG-170675 的 EC50 值为 8.8 nM。

在 AAV-HBV 小鼠模型中，三种先导化合物对 HBsAg 的抑制活性均优于 GSK836；ALG-170675 和 ALG-171036 的肝脏药物暴露水平均高于 GSK836。

三种先导化合物在 HEK-Blue TLR 细胞系中显示出与 GSK836 相当的 hTLR8 激动活性，对 hTLR9 的激活作用较弱；在 hTLR8 敲入小鼠中能诱导产生与 GSK836 相似的细胞因子谱。

体外毒理学研究表明，三种先导化合物在三维人肝微组织检测中 CC50 值均>500 μM。在未感染的人源化肝脏 PXB 小鼠模型中，三种先导化合物均未观察到肝脏毒性；在 HBV 感染的人源化肝脏 PXB 小鼠模型中，ALG-170675 和 ALG-171036 未观察到肝脏毒性。

研究结论

经过 PXB 小鼠实验，ALG-170675 和 ALG-171036 成为最优的两个候选产品。在其它动物模型及细胞实验中，这两种 ASO 也显示出优于 GSK836 的药物活性，进一步研究正在进行中。

肝霖君有话说

现有 ASO 在临床研究中能促进一部分慢乙肝患者实现 HBsAg 大幅下降和清除，但停药后持久性的问题还未能解决，为了惠及更多患者其疗效仍值得进一步优化。

本研究筛选得到的两款最优候选药物——ALG-170675 和 ALG-171036，在临床前研究中表现出优于 GSK836 的 HBsAg 抑制活性，更高的肝脏药物暴露水平也可能与更佳的抗病毒疗效相关；而在细胞实验中观察到的更低 caspase 活性提示其潜在的脱靶毒性风险较低，安全性有望进一步提高。综合来看，两款候选药物在疗效与安全性方面均展现出较高的开发潜力，值得在后续研究与临床试验中进一步验证。

参考文献：

Hong J, Rajwanshi V, Misner D, et al. Lead optimization and selection of potential best-in-class HBV ASO. AASLD2025, Abstract (1155).