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科普作者：山东省公共卫生临床中心 丁艾昆
在核苷（酸）类似物（NAs）长期治疗慢性乙型肝炎的过程中，「耐药」是一个无法完全回避的话题。尽管新一代一线药物耐药率极低，但了解耐药的发生、监测与应对策略，对于保障治疗的成功至关重要。
什么是耐药？
病毒为求生存，会在复制过程中发生随机变异。当使用某种 NA 时，如果恰好产生了能避开该药物作用的变异病毒株，它就会在药物的「选择压力」下逐渐成为优势种群，导致原本有效的药物变得效果下降或失效，这就是病毒耐药。
耐药的发生与危害
· 发生过程：通常先出现病毒学突破（HBV DNA 水平较最低点上升超过 1 个对数值，或由阴转阳），继而可能发生生化学突破（ALT 复升）。如果不及早处理，肝脏炎症会重现，疾病可能再次进展，甚至诱发肝衰竭。
· 风险因素：初始治疗选择低耐药屏障的药物（如拉米夫定、替比夫定）、既往有 NAs 治疗史且发生过多药耐药、治疗期间依从性差（漏服、停药）等。
如何监测与识别耐药？
1. 定期监测 HBV DNA：这是发现耐药最早期的信号。一旦发现病毒学突破，在排除依从性问题后，应高度怀疑耐药。
2. 耐药基因检测：抽取血样，对病毒的聚合酶区进行基因测序，直接确认是否存在已知的耐药突变位点（如 ETV 相关的 rtT184、rtS202 等位点变异；TDF/TAF 相关的 rtA194T 变异等），从而明确诊断并为换药提供依据。
耐药的管理策略：补救治疗
一旦确认耐药，切忌慌乱自行停药，应立即在专家指导下进行「补救治疗」。
· 基本原则：
· 换用无交叉耐药的药物：切换到更强效、耐药屏障更高的药物。
· 联合治疗：通常情况下，建议尽早联合另一种无交叉耐药的药物，以快速抑制病毒，防止新的耐药变异产生。
· 具体策略示例：
· 对 ETV 耐药：换用或加用 TDF/TAF。
· 对 TDF/TAF 耐药（极为罕见）：加用 ETV（若之前未用过）或换用/加用另一种药物。
· 对多种 NAs 耐药（多药耐药）：情况复杂，需根据耐药基因检测结果，选择两种无交叉耐药的药物联合治疗，必要时可考虑联合聚乙二醇干扰素。
预防胜于治疗：如何避免耐药？
1. 高起点：初始治疗就选择强效、高耐药屏障的一线药物（ETV， TDF， TAF），从源头上降低耐药风险。
2. 高依从性：每天按时、按量服药，保持血液中稳定的药物浓度，不给病毒「死灰复燃」和变异的机会。漏服是导致耐药的重要原因之一。
3. 强监测：坚持规律随访，监测 HBV DNA 和 ALT，一旦有风吹草动，及时干预。
结论：理性看待，科学管理
耐药虽可怕，但可防可控。在当前一线药物的保驾护航下，耐药已变得非常罕见。患者需要做的就是信任科学、遵从医嘱、规律用药和复查。即使万一发生，也有成熟的补救策略。以科学的态度管理耐药风险，方能确保抗病毒治疗的长期胜利。
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