【新药进展】全球乙肝新药进展 (更新至 2025 年 10 月，含 AASLD2025 新药进展）

来源：雨露肝霖

编者按：10 月 Hepatitis B Foundation 网站乙肝新药表单更新迟滞，为帮助大家更准确及时地获取全球乙肝新药最前沿信息，肝霖君查询各大药企官网更新的产品管线信息和相关网络资料以及 AASLD2025 大会摘要中的乙肝新药报道做了系统整理，并汇总了慢乙肝新药与新药联合、新药与现有药物联合治疗的临床研究进展。

本期表单更新有：表观遗传编辑药物 CRMA-1001 进入 I/II 期临床；siRNA 药物 SA1211 和 HECN30227 进入 I 期临床。新增处于临床 I 期的治疗性疫苗 CLB-4000、PAPD5/7 抑制剂 BJT-628；新增处于临床前的免疫调节剂 CG-1999、TLR-8 激动剂 HEC191834；新增 CLB-4000+PEG IFNα和 HECN30227+HEC191834 的联合治疗研究。

新药联合治疗的探索明显加速，包括新药与新药联合、新药与现有药物的联合。许多新药单药在 I 期或 II 期研究中未达到主要疗效目标，企业便积极开始了不同联合治疗方案的探索。这也将是未来乙肝全面临床治愈的必要策略。

新药相关联合用药临床研究汇总

部分新药进展

01 ZM-H1505R

挚盟医药的衣壳抑制剂 ZM-H1505R 目前处于 III 期 临床阶段。在本次 AASLD2025 大会摘要中公布了该产品的 II 期临床数据，ETV 经治、50 IU/mL ≤ HBV DNA<2000 IU/mL 的慢乙肝患者随机接受 ZM-H1505R 50 mg、100 mg 或安慰剂治疗 48 周，随访 12 周，随访期间继续服用 ETV。共 82 例受试者纳入 FAS 集，平均年龄 40.6 岁，HBeAg 阳性患者占 79.3%。第 24 周，安慰剂、50 mg 和 100 mg 组实现 HBV DNA ≤ 10 IU/mL 的患者比例分别为 14.3%、46.2% 和 82.1%，到第 48 周分别为 10.7%、53.8% 和 78.6%；100 mg 组 HBV DNA 下降最快，达到 HBV DNA ≤ 10 IU/mL 的中位时间为 3.07 周。

02 GSK3228836 序贯 PEG IFNα

B-Together 研究中 NAs 经治患者接受 GSK3228836 治疗 12/24 周后序贯 PEG IFNα治疗 24 周，随后仅维持 NAs 随访 24 周。B-Sure 研究纳入 B-Together 研究结束时 13 例实现完全应答（CR，HBsAg<LLOQ 且 HBV DNA<LLOQ）和 8 例实现部分应答（PR，LLOQ<HBsAg<100 IU/mL 且 HBV DNA<LLOQ）的患者，进入 B-Sure 研究后 3 个月评估是否 NA 停药。

CR 患者中，12/13 在第 3 个月实现 NAs 停药；9 例患者 在 NAs 停药后 6 个月维持 CR，达到临床治愈；8 例临床治愈患者继续随访 6 个月，7/8 维持临床治愈；2 例临床治愈患者继续随访 12 个月，2/2 维持临床治愈，临床治愈持久性好。

PR 患者中，3/8 在第 3 个月实现 NAs 停药，无患者达到临床治愈，2 例在 NAs 停药后 12 个月维持 PR，获 HBsAg<100 IU/mL 的患者很难通过停药获得临床治愈。

03 CRMA-1001

Chroma Medicine 的表观遗传编辑药物 CRMA-1001 进入 I/II 期临床（NCT07200193），这是一项开放标签、多中心研究，旨在评估单次、多次递增剂量的 CRMA-1001 在成年慢乙肝患者中的安全性及 PK、PD。

AAV-HBV 小鼠模型研究显示，单次注射 CRMA‑1001 可诱导剂量依赖性、持久（至少 6 个月）且显著的 HBV 生物标志物抑制，HBsAg 降幅可达 3.5 lg；在剂量高达 2 mg/kg 时也未观察到耐受性问题。接受单次 0.5-2 mg/kg 剂量的小鼠中，HBsAg 清除率为 10%–70%，HBV DNA 检测不到的比例为 20%–90%；1 mg/kg 剂量连续给药 3 次可显著改善疗效，90% 的实验鼠体内 HBsAg、HBeAg 及 HBV DNA 均检测不到。

04 SA1211

苏州时安生物的 siRNA 药物 SA1211 获批临床（CXHL2500818），进入 I 期临床 阶段。

05 CLB-4000

CLB-4000 是 ClearB Therapeutics 开发的一款治疗性疫苗，由两种改良的 HBsAg（CLB-405 和 CLB-505）加皂苷佐剂（TQL-1055）组成，目前处于 Ib 期临床（ACTRN12625000250437/ACTRN12625000204448），该研究分为多个随机及非随机队列，旨在评估 NA 经治慢乙肝患者接受 CLB-4000 单药或联合 PEG IFNα治疗的安全性、耐受性和疗效。ClearB Therapeutics 还有另一款治疗性疫苗 CLB-3000 也处于 Ib 期临床，CLB-3000 同样包含两种改良的 HBsAg（CLB-405 和 CLB-505），区别在于佐剂使用氢氧化铝凝胶（Alhydrogel®）。

06 BJT-628

BJT-628 是 Bluejay Therapeutics 开发的一款口服小分子 PAPD5/7 抑制剂，目前处于 I 期临床。BJT-628 属于前药，进入体循环后经酶促水解反应生成活性代谢物 BJT-338。

I 期研究纳入健康受试者分别接受 BJT-628 单次递增剂量（35/105/315 mg）和多次递增剂量（每日 35/105 mg，持续 14 天）给药，显示不论单次或多次递增剂量给药 TEAEs 发生率均为 50%，所有 TEAEs 均为 1-2 级，最常见的 TEAEs 为头痛（12.5%）和消化不良（8.3%）；PK 特征显示药物吸收迅速，前药和活性代谢物的半衰期均较短，分别约为 0.9-1 小时和 1.4-1.6 小时，连续给药 14 天未观察到明显蓄积。

07 CG-1999

CG-1999 是上海柯君医药独立研发的基于 mRNA 的免疫调节剂，能够有效刺激机体免疫机制，改善 HBV 特异性 T 细胞耗竭状态，目前处于 临床前 研究阶段。

HBV 感染小鼠经 CG-1999 单药治疗 HBsAg 下降了 1.4 log10 IU/mL，经 CG-1999 与 siRNA 联合治疗 HBsAg 降至检测不到水平（下降>3 log10 IU/mL），CG-1999 与 siRNA 或 ASO 联合治疗均使 HBsAg 和 HBV DNA 快速、大幅降低且疗效持续至治疗结束后至少 10 周。在 CG-1999 治疗过的小鼠体内观察到大量 HBV 特异性 CD8+ T 细胞群，与 siRNA 联合治疗后 HBV 特异性 CD8+ T 细胞应答更显著。

08 HECN30227 和 HEC191834

HECN30227 是东阳光药业开发的一款 siRNA 药物，该产品于近日获批临床（CXHL2500818），进入 I 期临床 阶段。

HEC191834 是东阳光药业开发的一款 TLR-8 激动剂，目前处于 临床前 研究阶段。该产品对 hTLR-8 具有强效激动作用（EC50 = 16 nM），对 hTLR-8 的选择性超过 hTLR-7 的 6250 倍。可诱导 hPBMCs 产生 IL-12p40、IFN-γ、IL-8 和 TNFα。在原代人肝细胞中显示出抗 HBV 作用，抑制 HBV DNA、HBV RNA 和 HBsAg 的 EC50 值分别为 10.6 nM、8.8 nM 和 127.6 nM。在食蟹猴中，HEC191834 以剂量依赖性方式显著增加 IL-12p40 水平。

在 AAV-HBV 转导的 TLR8 人源化小鼠中评估了为期 4 周的安慰剂、HECN30227、HEC191834 或两者联合治疗的效果，显示 HEC191834 可诱导产生 IL-12p40、TNF-α、anti-HBs 以及 HBV 特异性 IFN-γ+ CD4+/CD8+ T 细胞；3 mg/kg 的 HECN30227 和 30 mg/kg 的 HEC191834 相比安慰剂均显著降低了血清 HBV DNA 和 HBsAg 水平，两者联合协同增强了 anti-HBs 和 HBV 特异性 IFN-γ+ T 细胞水平。