晨尿促性腺激素在中枢性性早熟诊断和监测中的应用

来源：《临床儿科杂志》

戴铖钧, 王春林. 晨尿促性腺激素在中枢性性早熟诊断和监测中的应用 [J]. 临床儿科杂志, 2025, 43(6): 408-410 DOI:10.12372/jcp.2025.25e0393

DAI Chengjun, WANG Chunlin. The application of morning urinary gonadotropin measurement in the diagnosis and monitoring of central precocious puberty[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2025, 43(6): 408-410 DOI:10.12372/jcp.2025.25e0393

本文作者：戴铖钧 王春林

作者单位：浙江大学医学院附属第一医院儿科（浙江杭州 311100）

摘要：中枢性性早熟（CPP）对患儿生长潜能及心理健康有显著影响。当前，CPP 的诊断主要依赖促性腺激素释放激素激发试验，但该试验过程繁琐且多次采血易造成患者不适。近年来，晨尿促性腺激素检测因其非侵入性和简便性受到关注。本文综述了晨尿促性腺激素检测在 CPP 诊断中的研究进展，分析其临床应用的可行性，探讨存在的问题及未来发展方向。

关键词：中枢性性早熟；晨尿；促性腺激素；诊断；监测

中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）是指下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPG 轴）功能提前启动，引起促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）分泌增加，导致性腺发育并分泌性腺激素，使内、外生殖器发育和第二性征出现，可导致患儿生长潜能受损及心理健康受影响 [1]。目前，CPP 的诊断依赖于性征发育评估、性腺增大、促性腺激素升高、生长加速等指标，其中促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）升高是关键标志。然而，由于 LH 为脉冲式分泌，因此随机或基础血液检测的 LH 低水平不能排除 CPP，因此，GnRH 激发试验被广泛应用，但其有创性和繁琐流程降低了患者依从性。近年来，晨尿促性腺激素检测作为一种非侵入性方法受到关注, 尿液检测还具有无创伤、收集便捷等优点，更适合儿童群体。本文将探讨晨尿促性腺激素检测在 CPP 诊断中的应用价值。

1  尿液促性腺激素在性发育中应用

儿童尿液中促性腺激素的研究始于 20 世纪 70 年代。Bucker 等 [2] 通过放射免疫分析法测量了 152 名男童和 104 名女童的 24 小时尿液样本，发现男童出生后前 6 个月尿液中 LH 水平较高，随后下降，至 6 岁左右开始上升，青春期时显著增加。性早熟儿童尿液中 LH 水平普遍高于同龄正常儿童，这一发现为后续研究奠定了基础。

20 世纪 90 年代，Witchel 等 [3] 发现尿液 LH 不仅可以评估青春期发育阶段，还可用于促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa）治疗期间的疗效评估。他们比较了 18 例接受 GnRHa 治疗的女童的 GnRH 刺激测试结果和 24 小时尿液促性腺激素测定结果，发现两者一致率为 68%，尿液 LH 测定的灵敏度和特异度分别为 75% 和 64%。尽管尿液促性腺激素排泄能反映血清促性腺激素分泌，但单次尿样无法充分评估 HPG 轴的抑制情况。

尿液促性腺激素，包括尿液 LH 和尿液促卵泡生成素（urinary follicle-stimulating hormone，FSH），该检测技术近年来取得了显著进展。越来越多的医疗中心开始采用晨起第一次尿液样本（first morning voided urinary，FMV urinary）作为评估手段。由于 GnRH 呈脉冲式分泌，LH、FSH 的血液浓度有昼夜差异，收集夜间睡前至次日清晨的晨尿更具临床意义。目前，临床常用的检测方法包括胶体金法和化学发光法。研究表明，这两种方法检测尿液 LH 和 FSH 水平与血清中的 LH 及 FSH 水平的相关性良好，且能有效评估儿童的青春期发育状态。例如，胶体金法和化学发光法检测晨尿中的促性腺激素水平与血清 LH 基础值、LH 峰值、LH/FSH 比值等均呈正相关，可用于判断 HPG 轴的启动情况。此外，晨尿 LH 和 LH/FSH 比值在区分青春期早期和青春期前状态方面具有重要价值，董治亚团队研究发现化学发光法检测尿 LH、FSH 水平以及胶体金法检测尿 LH 水平对于健康儿童 TannerⅠ期和Ⅱ期具有较好的评估价值，其曲线下面积分别为 0.730、0.699 和 0.783，作为一种非侵入性和方便的检测方法，胶体金法可以作为筛查儿童青春期发育开始的有用工具 [4]。

笔者团队通过对 6～11 岁健康儿童的晨尿用血清 LH、FSH 试剂盒，用化学发光法进行检测，结果证实了血清促性腺激素试剂盒检测尿液样本的准确性，同时建立了基于年龄、性别和青春期状态的尿液 LH 和尿液 FSH 的参考区间 [5]。该研究为临床用血清试剂盒检测尿液促性腺激素的可行性提供了证据，有利于今后临床推广。

2  尿促性腺激素在中枢性性早熟进展速度评估中的应用

2014 年，Zung 等 [6] 首次提出尿 LH 水平不仅可以作为 CPP 的筛查指标，还可以评估青春期发育类型是否为快速进展型。研究发现快速进展型 CPP 患者其 FMV 的尿 LH 水平以及血清 LH 峰值/FSH 峰值比值较缓慢进展型更高；相比血清 FSH 峰值、血清 LH 峰值/FSH 峰值比值，当尿 LH 切割值为 1.16IU/L 时，其灵敏度、阳性预测值和阴性预测值更好，分别为 83%、65%、88%，其特异度为 72%[6]。这表明晨尿促性腺激素在 CPP 诊断和管理中具有更广阔的应用前景。

我国在晨尿促性腺激素检测应用方面相对较晚。浙江大学医学院附属儿童医院傅君芬团队对 355 例 CPP 女童建立队列研究，其中 258 例 GnRH 激发试验阳性、97 例 GnRH 激发试验阴性，20 例患儿完成 GnRHa 治疗 6 月，证实 FMV 的尿 LH（临界值 1.74IU/L）联合尿 LH/FSH 比值（临界值 0.4）两项指标进行诊断筛查，特异度达到 86.6%，且该研究发现 GnRHa 治疗 3 月后尿 LH、尿 FSH 水平相应下降，3 个月时的平均尿 LH 为（0.37±0.20）IU/L，范围为 0.16～0.84 IU/L，尿 LH 在该水平时，所有患儿的血 LH 峰值水平均<1.7IU/L[7]。

国内外众多研究表明尿液尤其是晨尿 LH、FSH 在性早熟、青春期性腺轴启动以及 CPP 的筛查和疗效评估中有很好的相关性及特异度。但类似于血清内分泌激素检测，FMV LH 和 FMV FSH 的阳性阈值尚不一致，缺乏统一标准，各实验室可能需要建立自己的参考区间。

3  晨尿促性腺激素检测的临床应用优势与局限

与血液标本相比，尿液标本采集更便捷，患者依从性更高，更适合儿童临床应用。尿液样本采集比血样采集更易被患者及其家属接受，且多次检测结果更具说服力，能更方便地提供激素水平动态变化，尤其在青春期早期，GnRH 夜间脉冲式分泌，晨尿样本更有价值。研究显示，FMV 的尿 LH 以及尿 LH/FSH 比值在女童中预测青春期发育的 ROC 曲线下面积优于 GnRH 刺激试验 [8]。

虽然晨尿促性腺激素检测在儿童性发育评估中有诸多优势，但多用于科学研究工作而未能在临床工作常规开展，应用受到限制。首先，尿液标本的采集时间和方式尚未达成共识。不同中心分别应用了 24 小时尿液、随机尿液以及晨尿为样本，采集时间也存在差异 [9-11]。其次，标本储存方式缺乏统一标准，大部分研究选择-20℃ 冰箱保存，个别团队选择-80℃ 冰箱保存，甚至有研究加入防腐剂以延长保存时间。笔者团队对尿液 LH、FSH 样本稳定性进行检测，结果发现在室温下尿 LH 能稳定 42 小时，尿 FSH 稳定 122 小时，在 4℃ 条件下尿 LH 稳定 52.6 小时，尿 FSH 稳定 64.8 天；在-20℃ 条件下，尿 LH 稳定 20.2 小时，尿 FSH 稳定 21.0 小时，冻融两次后，尿 LH 和尿 FSH 的水平与冻融前相比分别下降了 26.83% 和 48.66%[5]。我们的研究结果表明尿液样本存储条件及存放时长对尿 LH、FSH 影响显著，尿液样本，尤其是尿 LH 需要及时检测。再者，各实验室检测方法不一致，目前广泛应用免疫化学发光法（ICMA），但缺乏统一的参考区间，进一步限制了其临床使用。最后，市场上只有用于检测血清样本的促性腺激素试剂盒，虽然诸多研究证明了其用于检测尿液的可行性，但受到各项政策，尤其是医保政策的限制，不能在临床使用。

4 展望

随着性早熟发病率的显著增加以及社会对性早熟的日益关注，将进一步推动尿液促性腺激素检验技术的不断进步，更好服务于儿童临床诊疗需求。首先，笔者认为最容易实现的是，血清促性腺激素试剂盒生产企业基于既往的临床研究结果，扩大样本量进行验证，从而增加试剂盒检测尿液样本的适应证。其次，晨尿促性腺激素检测有望进一步简化流程，提高灵敏度和特异度。例如，气相色谱质谱法（gas chromatography with tandem mass spectrometry，GC-MS/MS）检测技术已显示出与 24 小时尿液样本检测结果基本一致的潜力，若在临床上通过尿液干化学检测方法检测生殖激素，将极大简化性早熟治疗期间的随访流程 [12]。此外，随着人工智能和大数据的发展，利用人工智能建立预测模型辅助早期诊断和病情监测，推广用于性早熟的早期筛查，将是晨尿标本应用的一大契机。

晨尿促性腺激素检测在 CPP 的诊断和监测中具有重要的应用价值。近年来，相关研究取得了显著进展，但目前仍存在一些局限性，如标本采集和储存标准不统一、检测方法缺乏一致性等。未来，随着检测技术的改进和人工智能的引入，晨尿促性腺激素检测有望成为一种更加便捷、高效的诊断工具，为 CPP 的早期筛查和管理提供有力支持。