儿童急性缺血性脑卒中静脉溶栓研究进展

来源：《临床儿科杂志》

程思怡, 吴秀书. 儿童急性缺血性脑卒中静脉溶栓研究进展 [J]. 临床儿科杂志, 2025, 43(4): 318-322 DOI:10. 12372/jcp.2025.24e0747

CHENG Siyi, WU Xiushu. Progress of intravenous thrombolysis in pediatric acute ischemic stroke[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2025, 43(4): 318-322 DOI:10.12372/jcp.2025.24e0747

本文作者：程思怡 吴秀书

作者单位：重庆医科大学附属第一医院神经内科（重庆 400016 )

摘要：儿童急性缺血性脑卒中临床上相对罕见，但其预后不佳、复发率较高，值得人们关注。对于成人患者，静脉注射组织型纤溶酶原激活剂（IV-TPA) 已被证明是治疗急性缺血性脑卒中有效的方法，然而，在儿童群体中尚未得到批准使用，进一步探讨 IV-TPA 对儿童急性缺血性脑卒中的安全性和有效性是必要的。本文综述了儿童急性缺血性脑卒中行 IV-TPA 治疗的研究进展。

关键词：儿童急性缺血性脑卒中；阿替普酶； 静脉溶栓；疗效；安全性

脑卒中是全球范围内导致残疾和死亡的常见疾病之一，主要分为缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）和出血性脑卒中，其中大多数患者为 AIS[1]。近年来，我国 AIS 发病率呈上升趋势，并且患者年龄逐渐呈年轻化趋势 [2]。实现早期再灌注，恢复大脑血流是治疗 AIS 的主要措施，目前的一线治疗包括静脉溶栓、血管内治疗、生命支持治疗以及后续的长期药物和康复治疗 [3]。静脉注射组织纤溶酶原激活剂 (intravenous tissue plasminogen activator，IV-TPA) 是治疗 AIS 的有效药物手段，可使患者的无残疾生存率平均增加约 5%～10%[4]。但是，静脉溶栓针对的是 18 岁及以上的成人 AIS 患者，儿童的生理状况和发病原因等与成人患者存在显著差异，是否可以直接应用 IV-TPA 存在较大争议，此外，出于伦理原因，卒中试验将儿童排除在外，这导致对于儿童溶栓疗法的循证医学支持相对匮乏，目前，在儿童 AIS 患者中溶栓治疗并未被批准 [5]。从早期回顾性研究来看，通过留置静脉导管输注阿替普酶 (r-tPA) 治疗儿童肾动脉血栓、主动脉血栓后，患者症状获得改善 [6-7]。因此，探讨 IV-TPA 治疗儿童 AIS 的疗效和安全性至关重要，可以为临床医师提供更准确的治疗选择和更有效的临床指导。

1  儿童 AIS 的特点

儿童 AIS 发病率为 0.1%～0.2%，是比较罕见的急症 [8]，其临床表现与成人类似，包括肢体无力、麻木、视野缺损和吐字不清等神经功能缺损表现，可能遗留智力下降、偏瘫、癫痫等症状 [9]。既往研究显示，半数以上的儿童幸存者存在永久性神经功能障碍，且复发率高达 10%～20%[10]，病死率为 0%～28%[11]。同时，还需长期医疗护理和康复支持，治疗费用较高 [12]。

传统的儿童 AIS 风险因素主要为先天性心脏病、镰状细胞病、感染、高凝状态和癌症等，且各种危险因素之间可能存在重叠或具有共同机制，患儿若同时受到多种危险因素的影响，卒中的复发率将会上升，从而可能导致不良预后 [10,13-14]。

2  常用溶栓药物种类及其在儿童中的药代、 药效学特点

溶栓药物的发展经历了多代演变。大致分为三代，第一代为尿激酶及链激酶，却受限于安全性和特异性问题，已经逐渐向更为先进的第二代药物转变 [15-17]。第二代为 r-tPA，第三代为替奈普酶（TNK）。但只有 r-tPA 被批准用于全身静脉途径治疗成人 AIS，是目前临床上治疗超急性期 AIS 的最常用药物。相比于 r-tPA，TNK 具有更强的纤维蛋白特异性、更长的半衰期等优点。从理论上来讲，TNK 是 r-tPA 的理想替代品 [18-19]。但其研究局限于成人患者，针对儿童 AIS 患者使用 TNK 的循证证据不足。

溶栓药物既可以通过激活纤溶系统溶解血栓，但也可能导致凝血功能障碍，增加出血风险，尤其是脑出血 [20-21]。约 4%～12% 接受静脉溶栓的患者会出现症状性颅内出血，这是溶栓严重的并发症之一，与不良预后甚至死亡密切相关 [22-23]。由于内源性纤溶酶原激活剂释放减少和纤溶酶原激活物抑制剂 1 水平升高，儿童纤溶系统受到抑制 [24]，Simon 等 [25] 发现儿童的纤维蛋白结构较成人更疏松，若在溶栓前提供 tPA 底物，血栓效果可能优于成人，但儿童的药代动力学与成人不同，药物吸收、血浆蛋白结合、代谢和排泄水平降低，分布容积增加 [26]，这提示溶栓可能需要更高剂量，需要进一步探索治疗剂量。

3 儿童静脉溶栓治疗的实践和指南、共识

2010 年，NINDS 资助了第一个小儿卒中溶栓试验，但由于纳入人数不足而中止。该试验提出了儿童 AIS 进行 IV-TPA 的标准：4.5 小时内出现神经功能缺损，且患儿卒中严重程度评分在 4～24 分（采用 PedNIHSS），同时伴有颅内动脉部分或完全闭塞，且无禁忌证 [8,10,27-28-29]。在既往的病例报告中，IV-TPA 治疗儿童 AIS 的结果不一。有患者接受治疗后症状得以改善，但也有疗效欠佳的情况，但均未出现脑出血 [30-31]。然而，儿童 AIS 的 IV-TPA 治疗研究较少。

2013 年，Alshekhlee 等 [32] 对美国 10 年的儿童住院数据库进行溶栓后脑出血及死亡率风险评估得知，在 9257 例 IS 患儿中，只有 67 例患儿接受了溶栓治疗，溶栓率仅 0.7%，与未治疗组相比，患儿的死亡率和脑出血率与成人相近，这表明儿童静脉溶栓安全性与成人相似。

为了探索 IV-TPA 治疗儿童 AIS 的疗效及安全性，Amlie-Lefond 等 [33] 采集了小儿卒中溶栓试验开发的初级儿科卒中中心近 6 年的临床数据，共纳入 45 例在 2～4.5 h 内行 IV-TPA 治疗的患儿，评估了 19 例患者溶栓前后的 PedNIHSS，3 例患者的 PedNIHSS 增加 (1、6 和 7 分)，2 例没有变化，14 例患者的 PedNIHSS 减少了 1 至 24 分 ( 中位数，7 分 )。对 26 例患者进行预后评估发现，18 例患者在 7 天或出院时儿童卒中结局评估量表（pediatric stroke outcome measure，PSOM）中位评分为 2 (范围 0～6)；23 例患者 3 个月 PSOM 中位评分为 1（范围 0～4）；21 例患者可获得 1 年 PSOM 中位数为 0（范围 0～4）。发生症状性颅内出血 (SICH）风险的中位数为 3.4%，低于成人的 6.4%[34]。该回顾性研究提示儿童 AIS 患者静脉溶栓可能是一种有效且相对安全的治疗。

2022 年，Kossorotoff 等 [35] 进行了一项全法国为期 3 年的多中心回顾性研究，在纳入的 68 例儿童中，有 28 例仅进行溶栓治疗，1 年后良好结局率为 77.8%，甚至高于血管内治疗（62.5%），PSOM 中位数为 0.5，所有溶栓患者均未出现 SICH。此外，在美国 13901 例儿童患者的观察性研究中，有 270 例接受了 IV-TPA 治疗，其中，194（71.9%）的患者 90 天 MRS 评分 ≤ 2 分，相对于其他药物治疗，接受 IV-TPA 治疗的患者表现出更低的死亡率。更令人振奋的是，在治疗过程中没有出现任何患儿死亡的情况 [35]。两项研究再次表明溶栓治疗在儿童 AIS 中可能是有效且安全的治疗方式。

在临床应用中，主流选择是应用 0.9 mg/kg 的 r-tPA 进行静脉溶栓。治疗时间窗口主要分布在 4.5 h 以内，这表明医疗机构普遍强调早期干预的重要性，患者在接受 tPA 溶栓治疗后，通常能够获得良好的治疗效果，并且治疗过程相对安全。2016 年儿童中风紧急管理指南和 2019 年美国心脏协会 (AHA)/美国卒中协会 (ASA) 均指出，在 4.5 h 内发病的 2 岁以上的儿童 AIS 患者，排除溶栓禁忌后可考虑 IV-TPA，应使用成人剂量 0.9 mg/kg[8,36]。

综上所述，年龄 2～17 岁、症状出现后 4.5 h 内、存在神经功能缺损，PreNIHSS 评分在 4～24 分，影像学提示颅内动脉闭塞同时无禁忌证的患儿行 0.9 mg/kg IV-TPA 似乎是可行的。然而，需要考虑的是，上述回顾性研究的参与者来自美国及法国，因此，目前还不清楚其他国家儿童接受溶栓治疗的效果如何，并且回顾性研究儿童患者数目偏少，病例报告也不能以偏概全。

4 问题和展望

儿科领域在处理 AIS 患儿的早期就诊上仍然面临着严重的挑战 [37]。儿童 AIS 需要尽快治疗以最大程度地减少脑组织损伤，超过半数家长未能识别，25% 的家长会选择等待症状自动消退 [38]。此外，由于临床医师在儿童中风诊断和治疗方面的经验不足，卒中症状的类似于其他疾病的表现，后循环卒中等特殊类型的卒中可能更难以被识别，同时，儿童表达能力有限也增加了确诊的复杂性 [28]，儿童 AIS 的诊断准确性低于成人 [39]。

对于疑似 AIS 的患儿 ，应在入院时使用 PedNIHSS 评分，MRI 以及弥散加权成像和表观扩散系数序列被推荐为首选成像方式，相比 MRI，CT 扫描的时间更短，能够快速提供大脑结构和血管的影像信息，且更易获得，若患者症状及体征提示 AIS，可将 CT 和 CTA 作为替代检查 [27,40-41]。近年来广泛推广的移动卒中单元为卒中急救提供了革命性的前沿医疗手段，不仅能在患者抵达医院之前实现即时的诊断和溶栓治疗，还有望显著缩短治疗的时间窗口 [42]。

为了确保儿童 AIS 的治疗安全且有效，迫切需要展开更多研究，收集关于溶栓治疗的数据，特别是 TNK 在治疗儿童 AIS 方面的疗效、药物剂量和安全性方面的研究。随着科学技术的不断发展和对儿童血栓疾病认识的不断深入，儿童溶栓技术将会更广泛开展。

5 总结

针对 2～17 岁的儿童急性缺血性卒中，可以考虑使用 r-tPA 进行静脉溶栓治疗，前提是出现症状后不超过 4.5 h、存在神经功能缺损、儿童卒中严重程度评分 4～24 分、MRI/MRA 或 CT/CTA 伴颅内动脉部分或完全闭塞且无禁忌证。