脆性 X 染色体综合征（Fragile X syndrome，FXS）是一种神经发育障碍，因细胞中 X 染色体末端在特殊培养基中经诱变剂作用后可显示如同断裂的脆性部位而得名。（如图 1）。脆性 X 综合征是导致自闭症的主要的已知遗传原因。
发生机制
脆性 X 综合征是一种遗传疾病，由 X 染色体上的 FMR1 基因（脆性 X 信使核糖核蛋白 1）突变引起，最常见的是 FMR1 的 5』非转录区 CGG（三核苷酸）重复增加导致（见图 2）。
甲基化异常
脆性 X 综合征的 FMR1 基因位于染色体 Xq27.3 上。染色体带 Xq27.3 中 FMR1 甲基化导致转录基因停止表达，从而导致 FMRP 的减少或缺失。在显微镜下显得「脆弱」「不牢固」，这一现象使得该综合征得名。
FMR1 基因沉默
患有脆性 X 综合征的个体具有 FMR1 等位基因完全突变，具有超过 200 个 CGG 重复，CGG 重复扩增和 FMR1 发生甲基化，导致 FMR1 基因沉默及产物缺乏。
失去 FMRP 蛋白
FMRP 是一种染色体结合蛋白，遍布全身，但这种蛋白在大脑和睾丸中浓度最高。这些扩展的 CGG 三联体重复序列被高甲基化，导致转录基因停止表达，从而导致 FMRP 的减少或缺失。
FMRP 失活也可能导致神经元兴奋和抑制之间的不平衡。首先，神经细胞中 FMRP 的丢失增加了谷氨酸受体的表达。FMRP 的合成通过代谢型谷氨酸受体 5（mGluR5）的活性而增加，而这反过来又作为一种负反馈机制来调节 mGluR 活性。FMRP 的缺失已被证明会降低-氨基丁酸 (GABA) 及其受体的合成。因此，这些神经递质的不平衡可能导致了神经可塑性的破坏。
FMRP 也与离子通道的调节有关。FMRP 通过与钠活化钾 Slack 通道相互作用，通过大电导 Ca2+活化钾 BK 通道调节动作电位，间接参与神经递质的释放。在没有 FMRP 的情况下，弱的突触连接无法实现充分的神经可塑性，从而停止正常的智力发育。虽然这被认为是 FXS 的主要原因，但许多涉及 FMRP 的分子机制和一些作为 FXS 的生理后果尚未发现。
临床表现
1. 身体特征
超过 80% 的 FXS 患者具有特征性的身体特征，包括长脸和大或突出的耳朵（见图 3）、高腭弓、关节活动度大和青春期或之后的大睾丸。最重要的 FXS 表现是：智力障碍（ID）、言语和语言延迟、孤独症谱系障碍（ASD）、社交焦虑、害羞、眼神接触异常、感官过度觉醒、注意缺陷多动障碍（ADHD）、攻击行为、睡眠问题、癫痫、拍手、重复行为，甚至强迫症（OCD）。超过 90% 的 FXS 男孩患有发育迟缓，50-60% 的男孩被诊断为 ASD。大约 15-20% 的 FXS 患者有癫痫发作，特别是 ASD 患者。此外，超过 30% 的患者存在肥胖和胃肠道功能障碍，如胃食管反流。
注：四个兄弟都具有典型的脆性 X 综合征的身体特征。他们都有突出的宽额头，高腭弓，关节活动度大，特别是耳廓突出。
2. 行为问题
焦虑症：
焦虑和社交退缩是 FXS 的核心特征。某些人在社交互动和沟通方面表现出问题。这些人还表现出 DSM-V 中其他的焦虑症, 如分离焦虑症、社交恐惧症、广场恐惧症、选择性缄默症和强迫症。FXS 患者也容易患有抑郁症和焦虑症。
注意缺陷多动障碍：
保持注意力的能力受损, 难以专注于特定任务, 以及如坐立不安或冲动行为。大约三分之-的 FXS 患者可患有 ASD 合并多动症状，从而影响沟通和社会互动。FXS 患者的自闭症特征包括持续性的言语和行为、眼神接触不良和社交焦虑。
攻击性/自残行为：
FXS 个体的多动和冲动是导致攻击性和自残行为的主要因素。咬手是最常见的自残行为。打和踢是最常见的攻击行为。;
治疗
到目前为止，还没有针对 FMR1 基因的预突变等位基因的致病机制或其相关的医疗问题的特异性治疗方法。因此，治疗和干预措施被用于缓解特定的症状和减缓疾病的进展。其中包含非药物治疗与药物治疗。
1. 非药物治疗
FXS 的非药物早期干预，如物理治疗（PT）、作业治疗（OT）和言语语言治疗（SLT），分别在解决粗大和精细运动及言语语言落后，以及应用行为分析（ABA）针对共病 ASD 的社交缺陷方面至关重要。在儿童和青少年中，行为（父母训练）干预对于减少诸如攻击性、多动症和发脾气等行为问题是有价值的。在女性和高功能男性的个体治疗中，包括认知行为治疗（CBT）可以帮助改善焦虑、ADHD、社交缺陷和抑郁（见图 4）。
药物治疗
| 常见药物 | ||
| 治疗机理 | 目标问题 | |
| 舍曲林 | 抑制突触前神经元对血清素的摄取 | 幼儿的焦虑、攻击性行为、社会参与、语言发展 |
| 利他林 | 非竞争性地阻断多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取 | 注意缺陷和多动障碍（ADHD） |
| 可乐定 | 刺激前额叶皮层的突触前和突触后α2 肾上腺素能受体 | 过度活跃，过度刺激，注意力/注意力问题和攻击性，睡眠障碍 |
| 胍法辛 | 刺激前额叶皮层的突触前和突触后α2 肾上腺素能受体 | 过度活跃，挫折忍耐度差，过度兴奋 |
| 阿立哌唑 | 阻断多巴胺 D2、D3 和 5-HT1A（血清素）受体。在 5-HT2A 受体上的拮抗剂 | 易怒、攻击性、躁动和自伤行为，睡眠问题，严重焦虑 |
| 褪黑素 | 激活褪黑素受体 ML1/ML2，导致抑制腺苷酸环化酶和 cAMP 信号转导途径；磷脂酶 C 的激活 | 易怒、攻击性、躁动和自伤行为，睡眠问题，严重焦虑 |
| 大麻二酚 | CBD 对-氨基丁酸 (GABA) 和 5-羟色胺受体有影响，可改善抑制性和兴奋性神经递质之间的平衡 | 焦虑和其他行为问题 |
| 利鲁唑 | 该药物通过抑制谷氨酸释放，并通过灭活的钠通道增强谷氨酸再摄取 | 可能有利于治疗攻击性和自残行为 |
| 二甲双胍 | 使 FMRP 缺陷的人类神经元增殖正常化 | 综合征相关的语言和行为 |
| 米诺环素 | 基质金属蛋白酶-9（MM-9）在 FMRP 缺乏引起的 FXS 中升高，米诺环素可降低 MM-9 水平 | 行为问题、语言和焦虑 |
| 阿坎酸 | 通过代谢型谷氨酸受体 5（mGluR5）拮抗作用发挥治疗作用 | 社交行为和多动症 |
| 洛伐他汀 | 是一种 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 a（HMG-CoA）还原酶抑制剂，该药物通过蛋白质合成的正常化来预防癫痫发生，可预防由于蛋白质合成增加而常见的 FXS 患者癫痫发作 | 社交领域 |
FXS 治疗的新途径
根据 Pop 等人的回顾分析，mGluR5 拮抗剂可能是治疗 FXS 的一个很好的选择，因为它们可以调节 mGluR5，mGluR5 通过增强谷氨酸能信号传导在 FXS 的病理生理学中起重要作用，导致蛋白质合成增加和突触可塑性缺陷，包括加重长期抑郁症。目前，还没有可以直接逆转 FMRP 缺失的治疗方案；不过，更多关于这个主题的研究即将到来。
参考文献
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[3]Dy AB, Tassone F, Eldeeb M, Salcedo-Arellano MJ, Tartaglia N, Hagerman R: Metformin as targeted treatment in fragile X syndrome. Clin Genet. 2018, 93:216-22. 10.1111/cge.13039
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[5]Salcedo-Arellano, M.J.; Hagerman, R.J.; Martinez-Cerdeno, V. Fragile X syndrome: Clinical presentation, pathology and treatment. Gac. Med. Mex. 2020, 156, 60–66. [CrossRef] [PubMed]
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