文献速递：结节性硬化症与孤独症

结节性硬化症（TSC）是孤独症谱系障碍（ASD）最常见的遗传原因之一，mTOR 抑制剂可改善与 TSC2 单倍体不足相关的孤独症样行为。巨细胞病毒感染是 TSC 患者 ASD 的危险因素。

概况

结节性硬化症（TSC）是一种 TSC1 或 TSC2 基因突变引起的常染色体显性多系统遗传疾病，是伴有孤独症谱系障碍（ASD）的主要综合征之一。其特征是多个器官的良性肿瘤，包括皮肤、大脑、肾脏和肺，偶有恶性肿瘤。TSC 的中枢神经系统问题主要见于儿童，常导致难治性癫痫、智力障碍、孤独症谱系障碍、注意缺陷多动障碍和行为问题。

孤独症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育疾病，其特征是社交沟通的缺陷和重复刻板的兴趣和行为。随着时间的推移，其发病率呈逐年上升趋势。ASD 的发病机制与环境因素和遗传因素的相互作用有关，即使是由单个基因引起的孤独症，特定的环境因素在孤独症的发生中也起着附加作用。

结节性硬化相关障碍

（TAND）之孤独症

近 90% 的结节性硬化症患者有广泛的神经精神症状，这些症状被命名为 TSC 相关神经精神疾病（TAND）（见下图）。TAND 是由 2012 年 TSC 国际共识会议的神经精神病学小组制定的，包括 7 个层次，含行为、精神、智力、学业、神经心理和社会心理。在精神层面上，神经发育障碍，包括孤独症谱系障碍和注意缺陷多动障碍，是很常见的。

很多神经精神障碍综合征都有 ASD 样表现，包括结节性硬化症、脆性 X 综合征、22q11.2 缺失综合征和 Angelman 综合征等。有报道 16%～63% 的 TSC 患儿存在孤独症行为，包括语言、社交行为障碍和重复动作等；并指出合并室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）的 TSC 患儿患孤独症的概率是不合并 SEGA 的 TSC 患儿的 1.8 倍，提示孤独症患儿更容易导致智力和认知功能障碍。我国解放军总医院儿童中心一项研究表明，TSC 中合并孤独症行为者占 57.6%。

即使在没有诊断 ASD 的情况下，TSC 患者也有一系列的社交困难，包括眼神交流差和重复刻板行为，其他许多 TSC 患者表现出广泛的阈下孤独症行为。由于存在认知和语言延迟、共病癫痫和共病 TAND 特征，TSC 中 ASD 的明确诊断具有挑战性，而且可能更复杂。例如，某些 TAND 特征，如焦虑、注意力缺陷/多动障碍类型的行为、语言障碍和认知延迟，可能会影响直接的孤独症评估。

治疗

结节性硬化的发病机制是 TSC1 基因或 TSC2 基因的杂合突变，导致雷帕霉素靶点（mTOR）的结构性过度激活引起神经元变异，表现出药物难治性癫痫、行为异常和认知障碍其他神经精神症状相关的神经系统表现。TSC 2+/-突变和癫痫持续状态（DSE）均导致社会行为缺陷和癫痫样脑电图异常。近年来也有研究表明，无论是在综合征性 ASD 中，还是在无特异性遗传病因的特发性 ASD 中，mTOR 通路参与了 ASD 的发病机制。

第一代 mTOR 抑制剂包括雷帕霉素（又名西罗莫司）及其衍生物依维莫司，可改善与 TSC2 单倍体不足相关的孤独症样行为，但研究表明，不能改善 TSC 的癫痫持续状态。

新的预防及治疗视角

邹丽萍教授研究团队发现，产后先天性巨细胞病毒（CMV）血清阳性是 TSC 患者 ASD 的危险因素，CMV 可能增加了 TSC 对 ASD 的易感性。

而且，巨细胞病毒的 DNAs 更有可能在 TSC 合并 ASD 患者的皮质畸形中被检测到。大多数出生后的 CMV 感染发生在 1 岁内，因此产后 CMV 感染对 ASD 的影响不应被忽视。此研究结果为基因---环境相互作用（G×E）在 ASD 发病机制中的提供了理论支持，并为 TSC 相关的 ASD 的预防和治疗提供了新的视角。

巨细胞病毒的宫内感染是儿童感音神经性听力损失的主要非遗传原因，也是神经发育迟缓和后遗症的重要原因。其生物学机制机制目前尚不清楚，一种解释是直接影响，CMV 对发育中的中枢神经系统的损伤导致了 ASD 症状。另一种解释是与先天性 CMV 感染相关的间接多因素现象，已知感染性生物体除了穿过胎盘并进入宫内外，还能触发母体免疫激活（MIA）。有人认为，MIA 在神经发育的关键阶段破坏了可用免疫分子的正常平衡，并导致神经发育障碍的风险增加。

总之，TSC 是一种多脏器受累的系统性疾病，其中以癫痫发作和智力及认知功能障碍为神经系统常见表现。因该病大多呈现不断发展、加重的趋势，故应定期复查头颅 MRI、心脏超声、肾脏超声或 CT 等。对于出现皮肤病变者临床医师应警惕该病可能。而 TSC 是 ASD 最常见的可识别的遗传原因之一。CMV 感染是 TSC 患者 ASD 的危险因素，这为预防和治疗提供了新的视角。

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