科研速递│免疫疗法不起效？可能是这种氨基酸在「帮倒忙」！浙大四院王凯教授团队《Advanced Science》带来最新发现

浙江大学医学院附属第四医院

2025-08-04 11:28:37

肺癌，长期盘踞我国癌症死亡率的首位。虽然免疫检查点抑制剂（如 PD-1/PD-L1 抗体）带来了革命性的治疗希望，但一个残酷的现实是：仅有约 20%-30% 的患者能从中显著获益。如何突破瓶颈，找到更有效的联合疗法，让更多患者受益？

7 月 10 日，浙江大学医学院附属第四医院王凯教授团队在国际期刊《Advanced Science》在线发表题为"Targeting Cystine Metabolism in the Lung Cancer Environment Enhances the Efficacy of Immune Checkpoint Inhibition"的研究论文。

团队深入探索肺癌微环境中的代谢奥秘，聚焦于肿瘤相关巨噬细胞（TAMs，肿瘤内部的「帮凶」免疫细胞）中异常活跃的胱氨酸代谢，并带来了一项令人振奋的发现——

调节肺癌患者体内一种名为「胱氨酸」的氨基酸代谢，可能成为激活免疫疗法潜力的关键钥匙！

科研速递│免疫疗法不起效？可能是这种氨基酸在「帮倒忙」！浙大四院王凯教授团队《Advanced Science》带来最新发现

研究揭示：

1. 「饿死」胱氨酸，唤醒免疫「战士」：

当研究人员在实验（体外细胞培养和小鼠模型）中限制巨噬细胞的胱氨酸摄入，或者直接给小鼠喂食无胱氨酸饲料时，神奇的事情发生了——

这些巨噬细胞开始从促癌的「M2」型向抗癌的「M1」型转变！它们大量分泌 TNF-α、CXCL9、CXCL10 等抗肿瘤因子，有效抑制了肺癌的生长。

2. 意外发现：狡猾肿瘤的「免疫刹车」：

然而，研究也发现了一个「副作用」。在胱氨酸缺乏的情况下，被「唤醒」的 M1 型巨噬细胞会显著上调表达 PD-L1 蛋白。PD-L1 正是癌细胞用来抑制免疫细胞攻击的关键分子。

这意味着，单纯限制胱氨酸虽然能激活部分免疫攻击，但肿瘤微环境会同时启动「刹车」机制，削弱治疗效果。

关键破局：「双管齐下」，协同增效

既然限制胱氨酸能激活巨噬细胞（增强「油门」），但同时也会诱发 PD-L1 升高（踩了「刹车」），那么，如果同时踩下「油门」并解除「刹车」会怎样？

研究团队给出了激动人心的答案：将限制胱氨酸与 PD-L1 抗体联合使用，产生了强大的协同抗肿瘤效果！

在小鼠模型中，这种组合疗法显著抑制了肺癌的生长和转移，效果远优于单用任何一种方法。联合治疗组肿瘤内冲锋陷阵的 CD8+ T 细胞数量大增，其释放的「武器」（如 IFN-γ、颗粒酶 B、穿孔素）也显著增多。

王凯教授团队的这项突破性研究，不仅揭示了肺癌微环境中胱氨酸代谢调控免疫反应的全新机制（谷胱甘肽 GSH 耗竭→NF-κB 去谷胱甘肽化→激活），更重要的是，为克服免疫治疗耐药性提供了极具前景的联合策略：靶向胱氨酸代谢 + PD-1/PD-L1 抑制剂。

这意味着，未来通过特定的饮食干预（精确调控氨基酸摄入）或开发靶向药物，结合现有的免疫疗法，有望大幅提升肺癌患者的治疗效果，让更多患者从免疫治疗中获益。

科学的力量，正在将「精准营养」与「精准免疫治疗」紧密结合，为抗击肺癌开辟充满希望的新战场。

研究团队介绍

浙江大学医学院附属第四医院，浙江省肺癌精准诊疗重点实验室主任王凯教授为论文通讯作者，浙江大学医学院附属邵逸夫医院肖鹏研究员为共同通讯作者。浙江大学医学院附属第四医院许云研究员为论文第一作者。本研究受到国家重点研发计划、国家自然科学基金区域重点等项目资助。

通讯作者：王凯

教授、主任医师博士生导师

浙大四院和「一带一路」国际医学院党委书记

全省肺癌精准诊疗重点实验室主任

浙江大学求是特聘教授

国家重点研发计划首席科学家

享受国务院特殊津贴专家

浙江省医学会呼吸病学分会候任主任委员，浙江省抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员，中国抗癌协会低氧肿瘤学专业委员会副主任委员，中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员，Cancer Letters (IF 9.1) 杂志编委。国家科学技术进步二等奖、教育部科学技术进步奖一等奖、浙江省科学技术进步一等奖、浙江省十大杰出青年。

研究方向为肺干细胞调控慢性肺病相关机制解析及干预新技术，肺癌靶向和免疫治疗疗效相关机制，肺癌微环境调控机制及新型抗癌药物研发等。