海军军医大学第三附属医院沈锋教授团队发现肝内胆管癌潜在新治疗靶点

​肝内胆管癌（ICC）是原发性肝癌的一种类型（原发性肝癌主要包括肝细胞癌和肝内胆管癌），其全球发病率明显上升。ICC 的恶性程度远高于肝细胞癌（通常所指的肝癌），仅少数较早期的病人可通过肝切除治疗延长生存，绝大多数病人尤其是中晚期病人缺乏有效治疗方法，生存时间极短。

探索 ICC 的发生和侵袭转移机制，对于发现新的治疗靶点，提高 ICC 该病治疗水平具有潜在和重要的意义。

2021 年 9 月 8 日，海军军医大学第三附属医院（上海东方肝胆外科医院）沈锋教授团队在 Journal of Hepatology（IF = 25.08）在线发表了题为「Circular RNA ACTN4 promotes intrahepatic cholangiocarcinoma progression by recruiting YBX1 to initiate FZD7 transcription」的研究论著。

他们发现一种环状 RNA（命名为 circACTN4）在 ICC 组织中显著上调；体外和体内实验表明 circACTN4 高表达增强 ICC 的增殖和转移能力；病人 ICC 肿瘤内 circACTN4 的高表达可导致肝切除术后更高的复发转移率和更短的生存时间。

机制研究表明 circACTN4 通过吸附 miR-424-5p 上调 Yes 相关蛋白 1（YAP1）的表达，尤其是 circACTN4 还可通过招募 Y-box 结合蛋白 1（YBX1）刺激 Frizzled-7（FZD7）的转录。

此外，ICC 细胞中 circACTN4 过表达可增强 YAP1（Hippo 信号通路核心成分）和β-catenin（Wnt 信号通路核心成分）之间的相互作用，表明 circACTN4 可同时调节两种与肿瘤侵袭转移相关的信号通路。

总之，他们的研究证实 circACTN4 在 ICC 中表达上调并通过充当 miR-424-5p 的分子海绵，以及通过与 YBX1 相互作用（激活 FZD7 的转录），促进 ICC 增殖转移，提示 circACTN4 可能是 ICC 潜在的预后标志物和新的治疗靶点。

Fig. 1. CircACTN4 identification and its relationship with ICC prognosis. 

(A,B) Heatmap and scatter-plot of differentially expressed circRNAs in 7 paired ICC and adjacent non-tumor tissues using RNA microarray analysis. (C) CircACTN4 expression in 60 paired ICC and non-tumor tissues using qRT-PCR. (D) Validation of circACTN4 expression in 6 paired ICC and non-tumor tissues using RNase R. NT, non-tumor; T, tumor. (E) Basic circACTN4 expression in 4 cell lines using qRT-PCR. (F,G) CircACTN4 localization and relative expression in subcellular fractions using FISH assay. Nuclei were stained with DAPI. Scale bar, 20 μm. (H,I) Kaplan-Meier curves of overall survival and recurrence in different circACTN4 expression groups. For (C) and (E), data are presented as means ± SDand analyzed using Student’s t test, and experiments were repeated three times. RNase R, Ribonuclease R; FISH, fluorescence in situ hybridization.

Fig. 7. CircACTN4 involves in the Wnt/Hippo signaling pathways.

(A) CircACTN4 increased β-catenin and p-GSK3β levels in RBE cells in western blot. (B) CircACTN4 stimulated the nucleus accumulation of β-catenin in RBE cells in western blot. (C) CircACTN4 increased Wnt/β-catenin pathway activity in RBE cells in TOP/FOP-Flash reporter assay. (D) Co-localization between YAP1 and β-catenin proteins using immunofluorescence in RBE cells. Nuclei were stained with DAPI. Scale bar, 20 μm. (E) Co-immunoprecipitation assay showed circACTN4 promoted YAP1 and β-catenin nuclear accumulation. For (A-C), data are presented as means ± SD and analyzed using Student’s t test. The experiments were repeated in triplicate.

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