王椿：异基因造血干细胞移植治疗骨髓纤维化

移植是否能够治疗骨髓纤维化？答案是肯定的，目前异基因造血干细胞移植是骨髓纤维化唯一具有治愈潜力的治疗手段。过去的一些研究发现，骨髓纤维化存在 JAK/STAT 信号通路改变，因此人们将治疗的希望寄托于靶向 JAK/STAT 信号通路的药物芦可替尼，然而芦可替尼的治疗表现却没有改变骨髓纤维化的治疗现状。

实际上，骨髓纤维化的核心是骨髓多能干细胞基因突变引起的克隆性扩增，恶性的骨髓增生引起促纤维化因子、血液生成因子以及炎症细胞因子的大量释放，最终导致克隆性骨髓纤维化的发生，并引起如造血抑制、脾脏肿大、全身乏力等一系列症状。

在骨髓恶性增生及多种细胞因子释放过程中，都有 JAK/STAT 信号通路的参与，而芦可替尼仅作用于被激活的免疫细胞的信号通路的调节，因此对骨髓纤维化的治疗作用有限。

原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国专家共识参考了英国骨髓纤维化研究和诊治指南（2014），仅推荐芦可替尼用于症状性脾脏肿大、影响生活质量的骨髓纤维化相关症状、骨髓纤维化导致的肝脏肿大和门脉高压等骨髓纤维化相关症状的治疗。

异基因造血干细胞移植能够通过预处理放化疗清除一部分肿瘤干细胞，降低肿瘤负荷，为移植创造条件，然后通过移植物的抗肿瘤作用彻底清除突变的肿瘤干细胞。异基因造血干细胞移植能够彻底清除突变的骨髓多能干细胞，因而能够使继发性反应消退、多种细胞因子释放停止，从而达到治愈骨髓纤维化、改善临床症状的目的。

目前有大量研究报道了移植后骨髓纤维化程度迅速改善，并且急性 GVHD 的发生可以降低原发疾病的复发率，而如果出现复发，淋巴细胞输注依然可以减轻骨髓纤维化的程度。

最初原发性骨髓纤维化的预后分层采用 IPSS 评分系统，随后又发展到现在广为应用的 DIPSS、DIPSS-plus 评分系统。

IPSS 评分常用于初诊原发性骨髓纤维化患者的预后评估，而在 DIPSS 评分中增加了血红蛋白的权重，在 DIPSS-plus 评分中增加了血小板、需要红细胞输注、预后不良染色体核型的动态评估，因而 DIPSS、DIPSS-plus 评分可用于疾病的任意阶段。

一项国际大型研究结果显示，根据 IPSS 评分分层，低危、中危-1、中危-2、高危的生存期有所不同，因此建议除低危组外所有原发性骨髓纤维化患者应用新药治疗，高危组、中危-2 组以及生存期低于 5 年的患者存在较强的输血依赖，且易转化为白血病，应尽早采取异基因造血干细胞移植治疗。

而对于中危-1 组患者，应制定个体化治疗决策，具有高危细胞遗传学、外周幼稚细胞升高、严重血小板减少以及 JAK2V617F 低负荷、IDH、ASXL1、SRSF2、EZH2 突变的患者，也应进行异基因造血干细胞移植；

另外 CALR 和 ASXL1 突变是独立于 DIPSS 评分的危险因素，CALR-/ASXL1+患者中位生存期仅 2.3 年，CALR-/ASXL1-和 CALR+/ASXL1+的中位生存期约为 5.8 年，CALR+/ASXL1-中位生存期可达 10.4 年，因此对于 CALR-/ASXL1+患者来说，需要尽早进行移植治疗。

1999 年 Guarldiola 等率先采用清髓预处理方案对原发性骨髓纤维化进行移植治疗，但 5 年 OS 仅为 47%，同胞全相合供者 OS 也仅有 54%，45 岁以上年龄组 OS 仅 14%。

而 2010 年国际骨髓移植研究中心的研究结果也不乐观，同胞全相合 100 天移植相关死亡率为 18%，无关供者高达 35%，5 年 OS 分别为 37% 和 30%，PFS 为 33% 和 27%。另外 FHCRC 研究报告显示，对于高危和中危-2 组患者来说，移植能够显著提高 5 年生存率。

因此，可以确定的是异基因造血干细胞移植可以使一部分患者达到治愈，但骨髓纤维化高发群体多为老年患者，清髓预处理方案毒性较大，预处理相关并发症如感染、GVHD 等同时造成死亡风险增加。

目前许多中心开始探索减低剂量的预处理方案，减少传统预处理方案中马利兰、CTX、TBI 的剂量，同时加用福达拉滨，以减轻预处理的毒性，上海闸新医院采用的方案还加入了 5-10 g Ara-C。

早前一篇报道显示，采取 Flu+Bu 作为预处理方案治疗的 3 年复发率为 22%，5 年 OS、PFS 分别为 67% 和 51%，另外一篇报道也显示了相似的结果。研究显示无关供者、脾肿大、移植前多次红细胞输注等是影响移植结局的危险因素。

上海闸新医院目前采取 Flu 30 mg/d Ara-C 1-2 g/d Bu 3.2 g/d TBI 3 Gy 的预处理方案，既能够清除免疫，保证植入的成功率达 95% 以上，又能够取得良好的疗效。研究组纳入 14 例患者，高危患者 10 例，中危-2 患者 4 例，其中 3 例已转化为白血病，57% 的患者 ECOG 评分≥3 分，85% 的患者 HCT-CI≥2 分。研究结果显示，5 年生存率达 92%。

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