高博团队携 4 项成果亮相欧洲血液与骨髓移植协会年会

2020 年 8 月 29 日至 9 月 1 日，第 46 届欧洲血液与骨髓移植协会年会（EBMT 2020）首次以线上会议形式召开。作为全球造血干细胞移植领域规模最大的国际会议之一，每年都有来自全球近 100 个国家的 5000 余名专业人士与会，分享并探讨有关造血干细胞移植与细胞治疗研究的关键议题、创新理念及最新的科学和临床研究成果。

继 15 项研究成果亮相 EHA2020 后，本次 EBMT 大会，高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院携 4 项研究成果亮相。亮眼成绩背后，你会发现年轻的血液「新秀」背后，是一支拥有平均临床与科研经验在 30 年以上的资深专家「天团」，在众多资深专家的引领下，高博逐步形成造血干细胞移植、免疫与靶向治疗、淋巴瘤、儿童血液病、整合诊断五大专业团队，在专科领域不断探索与创新，为患者创造一个又一个新希望。

成立三年来，高博团队共发表了 8 篇全球高水平学术论著，累计影响因子分数达 80.848，先后 60 余次在顶级国际血液学术大会上报告中国科研成果，在全球血液学领域交出了一份漂亮的成绩单。

01 EBMT2020：移植后复发，免疫缺陷相关遗传易感基因变异需要重视

吴彤主任团队李智慧医生报告了免疫缺陷相关遗传易感基因变异对恶性血液病患者异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后复发的影响，报告题目为《Influence of immunodeficiency-related hereditary predisposition gene variants on relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with hematological malignancies》。

李智慧医生在研究中提到，遗传易感基因可能在血液肿瘤患者 allo-HSCT 后复发中起一定作用。本研究旨在探讨造血干细胞移植术后血液和免疫系统疾病相关的遗传易感基因变异对血液肿瘤患者移植后复发的影响。

研究纳入了 109 例行 allo-HSCT 的血液肿瘤患者，中位年龄 30 岁（2-66 岁），包括急性髓系白血病（AML）52 例、急性淋巴细胞白血病（ALL）36 例和非霍奇金淋巴瘤（NHL）21 例。移植前状态为 CR1 者 36 例，CR2 者 50 例，PR 者 9 例，NR 者 14 例。其中单倍型移植 82 例，同胞全合移植 19 例，非血缘移植 8 例。采用清髓预处理方案，半相合和非血缘移植应用 ATG，GVHD 预防应用 CSA、MTX 和 MMF。所有患者移植前均采用二代测序进行血液和免疫系统相关遗传易感基因的检测。

研究发现移植后复发患者中出现频次较高的 21 个免疫缺陷相关的遗传易感基因为：IFIH1、LRBA、TYK2、ATM、IL7R、CARD14、NOD2、POLE、RNF31、TNFRSF13B、TTC7A、CBLB、CFTR、CHD7、NLRP12、C6、C8A、CFHR2、IGLL1、NFAT5、TCF3。

这些基因的功能包括免疫缺陷、T 细胞功能障碍、抗体缺乏和补体缺乏。具有 3 个以上免疫缺陷相关遗传易感基因变异患者移植后 6 个月内复发率明显高于具有 3 个以下免疫缺陷相关遗传易感基因变异患者（P＜0.05）。噬血细胞性淋巴组织细胞增多症相关基因变异和范可尼贫血相关基因变异对复发无显著影响。

本研究初步结果表明，血液肿瘤患者伴有免疫缺陷相关遗传基因变异与 allo-HSCT 后复发有相关性。因此，移植前完善患者的血液与免疫相关遗传易感基因的检测，对于移植预处理方案的设计及移植后复发的预防及早期干预，进而提高移植成功率具有重要意义。

02 EBMT2020：优化供者选择及减低强度预处理方案显著改善复发的血液肿瘤二次移植的疗效

造血干细胞移植后复发的患者既往已经接受过高强度的治疗，各器官功能可能会有不同程度的受损。二次 allo-HSCT 的主要挑战在于高复发率和非复发死亡率（NRM）。

吴彤主任团队既往的研究中发现一些首次 allo-HSCT 后复发的患者的血液和免疫相关遗传易感基因和其亲缘供者非常相似。吴彤主任团队赵永强医生报告了该团队采用更换供者及减低强度（RIC）的预处理方案进行二次 allo-HSCT 的初步结果。

报告题目为：《High disease-free survival of the second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with donor change and mainly reduced-intensity conditioning in relapsed hematological malignancies》。

研究纳入 18 例接受二次 allo-HSCT 治疗的血液肿瘤患者（7 例 AML、7 例 ALL、2 例 MDS、2 例 NHL）。所有患者均为第一次移植后复发（单倍型 13 例，非血缘 2 例，自体 3 例）。中位年龄为 29.5 岁（5-55 岁）。第二次 allo-HSCT 前 11 例患者疾病状态为 CR（MRD- 8 例，MRD+ 3 例），7 例复发（3 例 ALL，2 例 MDS，1 例 AML，1 例 NHL）。两次 HSCT 的中位间隔时间为 17（5-47）个月。

第二次移植前根据 HLA 配型、血液和免疫遗传易感基因、造血和免疫功能，选择与第一次 HSCT 不同的供者行第二次移植（单倍型 13 例，非血缘 5 例）。对于 CR 患者采用 TBI/Flu 为主的 RIC 方案；对于复发患者，采用个体化的预处理方案。

17 例患者为完全供者嵌合，1 例患者因经济原因在第二次移植后早期放弃治疗，移植后 1 个月死于肺炎。NRM 仅为 5.6%。Ⅱ～Ⅳ级 aGVHD 和 cGVHD 的发生率分别为 17.6% 和 29.4%。CMV 和 EBV 激活的发生率分别为 23.5% 和 17.6%。截止到 2019 年 12 月，中位随访 8（1-19）个月，无病生存率（DFS）和总生存率（OS）均为（17/18）94.4%。

采用 RIC 方案，优化供者选择对复发的血液肿瘤患者进行二次 Allo-HSCT 的初步结果显示出非常好的安全性和有效性，复发率、aGVHD、cGVHD、CMV 和 EBV 激活以及 NRM 的发生率均较低，无病生存率和总生存率高达 94.4%，长期疗效尚需要进一步的随访与观察。

03 EBMT2020：Allo-HSCT 后复发的 Ph+急性淋巴细胞白血病的治疗探索：CART 联合 TKI 维持治疗

急性 B 淋巴细胞白血病（B-ALL）伴 BCR-ABL1 融合基因阳性（又称为 Ph+ALL)，是一种预后较差的 ALL 类型，成人发病率较高。一旦 allo-HSCT 后复发，预后极差。嵌合抗原受体 T 细胞（CART）在复发/难治 B-ALL（r/r B-ALL）患者中取得了较高的完全缓解率，且安全性良好。童春容主任团队林跃辉医生报告了团队序贯应用 CART 联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗 allo-HSCT 后复发的 Ph+ALL 患者的疗效。

报告题目为《Tyrosine kinase inhibitor followed by CART therapy for the treatment of relapsed philadelphia chromosome-positive B-cell acute lymphoblastic leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation》。

研究纳入了 14 例 allo-HSCT 后复发的成人 Ph+ALL 患者，中位年龄 29 岁（17～55）: 9 例血液学复发，2 例为流式检测微小残留白血病阳性（FCM-MRD+）的复发；2 例 BCR-ABL1 融合基因阳性的复发（其中 1 例伴髓外白血病（EMD））；1 例仅有中枢神经系统白血病（CNSL）。12 例患者在移植后 12 个月内（1.5～12）复发，2 例患者分别在移植后 28 个月及 48 个月复发。

12 例患者复发后接受过化疗、TKI、供者淋巴细胞输注（DLI）、鼠源 CD19-CART 治疗或放疗，但均失败；2 例患者未接受过任何治疗。13 例患者进行了 ABL 激酶区突变检测：6 例 T315I（其中 1 例同时伴有 Y235 H），1 例 T315L，1 例 Y317L，5 例未检测到突变。

所有患者均使用流式细胞术（FCM）检测白血病细胞上 CD19/CD22 抗原的表达，使用聚合酶链反应（PCR）检测 ABL 激酶区突变。所有患者在 CART 细胞输注前接受氟达拉滨联合或不联合环磷酰胺方案预处理，部分患者因肿瘤负荷高或髓外疾病（EMD），在接受预处理的同时接受其他化疗或 TKI 治疗。根据患者白血病细胞免疫表型及既往治疗史选择不同来源及不同靶点的 CART 细胞治疗，在不同时间点分别检测 CART 细胞数和细胞因子水平。

第 30 天左右，通过 FCM 及 PCR 方法评估骨髓及脑脊液的 MRD，影像学评估髓外病变。一旦患者获得 CR，根据 ABL 激酶区突变结果序贯 TKI 治疗，并随访至 2019 年 11 月 26 日。

第一次 CART 细胞治疗后，2 例患者治疗无效，1 例患者输注 CART 后未显示效果即放弃治疗死亡。其余 11 例患者获得 CR 或者血细胞计数不完全恢复的 CR(CRi)，而且 FCM-MRD 均转阴性，其中 10/11 例（90.91%）患者的骨髓 BCR-ABL1 定量转阴。

所有达到 CR/CRi 的患者在第一次 CART 后根据 ABL 区基因突变来选择 TKI 治疗；有 3 例还接受 CD22-CART(其中 1 例在二次 CART 后接受 DLI 治疗)，有 1 例接受二次 allo-HCT。截至随访日期，随访中位时间为 16 月（8-25 月），11 例在第一次 CART 后获得 CR/CRi 的患者均处于持续 BCR-ABL1 阴性完全缓解 (CCRm) 状态。

9/14(64.29%) 例患者在第一次 CART 细胞治疗过程中出现了细胞因子释放综合征 (CRS)，其中 8 例 1 级，1 例 3 级；1 例 CNSL 患者出现中枢神经系统毒性，表现为下肢肌力下降，小便失禁，治疗后完全恢复。所有患者无严重 GVHD 发生。

研究初步结果表明，CART 治疗 HSCT 后复发的 Ph+ALL 是有效且安全的，一旦 CART 治疗后获得 CR，序贯 TKI 维持治疗可延长患者的 OS 及 DFS。

04 EBMT2020：CART 后高球蛋白血症，血浆置换辅助治疗安全有效

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一种浆细胞肿瘤，多发于老年人，不能通过药物治愈。一旦复发，预后极差。针对 B 细胞成熟抗原（BCMA）的 CART 治疗在难治复发患者中有较高的完全缓解率，但 CRS 及其神经毒性可能危及患者的生命。

陶秀艳护士长报告了团队使用血浆置换在辅助治疗 1 例多发性骨髓瘤患者 CART 后 CRS 反应期间高球蛋白血症的疗效。报告题目为：《Plasmapheresis assisted the treatment of 1 case of hyperglobulinemia after CART therapy》。

患者老年男性，确诊多发性骨髓瘤 4 年，为行 BCMA-CART 细胞治疗入我院。经骨髓检查，流式细胞术证实异常浆细胞表达 BCMA，给予 FC 方案预处理，后回输 BCMA-CART 细胞。回输 CART 细胞后第 4 天出现心率增快，最快达 140 次/分左右。

第 9 天患者出现持续高热，体温达 40℃ 以上，心率高达 170 次/分左右，出现呼吸困难和明显的尿潴留。查生化提示球蛋白及肌酐较前升高，考虑患者球蛋白病理性增高，球蛋白沉积导致肾功能异常，同时患者细胞因子较前增高，给予大剂量激素联合血浆置换治疗。采用 COBE Spectra 6.1 血细胞分离机，选择 TPE 模式进行血浆置换。置换前为了预防低血容量反应及潜在的出血风险，给予红细胞及血小板输注。

血浆置换后体温下降至正常，临床症状得到改善。球蛋白大幅度下降，置换前检测球蛋白 96 g/L，经过三次置换后下降到 35.5 g/L，有效清除率 62.6%，但对肌酐的清除效果不明显，经联合激素等常规治疗后患者肌酐水平恢复正常，平稳度过了 CRS 反应期。

该病例提示，血浆置换可以大幅降低血中球蛋白含量，改善患者临床症状，联合用药对 BCMA-CART 后引起的高球蛋白血症是一种有效、安全的方法。并为同期或后续治疗提供时机、创造条件、争取时间，能够帮助更多的患者度过 BCMA-CART 后 CRS 反应期。

小结

高博医生团队将始终坚持临床、科研全方位发展，与国际国内加强交流，不断探索新技术、新方法，力求最大程度提高治疗效果，为患者带来一个又一个新希望。

三年时间对于学术探索和科学进步是极为短暂的一瞬，而高博团队取得的科研成果及各项优异的成绩是内部与外部诸多团队共同努力的结果，感谢高博临床团队、细胞制备与培养团队、整合诊断团队的通力配合，感谢众多合作单位、科研院校与医院，我们更要感谢患者及家属给予的信任与支持。健康所系，性命相托，我们必将竭尽全力攻坚克难，为挽救生命而继续努力！

在此，高博医疗集团也诚挚邀请各位专家加入高博医疗学术协作体（GoBroad Medical Care Network，GMCN），共同为了患者需求至上的目标而努力。通过 GMCN，我们致力于创新临床实践、创新精准诊断、提升培训和教学、提升规范化诊疗的开放式协作交流平台。