ASH 2023 中国之声丨刘红星团队：AML 分类进展–基于真实世界数据的 WHO2016、WHO2022 与国际共识分类的比较

文章来源：《肿瘤瞭望》编辑部

编者按：2022 年世界卫生组织（WHO）发布了第五版血液肿瘤分类（WHO-HAEM5），同年还发布了髓系和急性白血病国际共识分类（ICC-2022）。与之前广泛沿用的 WHO 第四版修订版（WHO-HAEM4R）相比，两项新指南均扩展了根据基因异常定义的急性髓系白血病（AML）的亚型，但在细节上又有一些区别。在第 65 届美国血液学会（ASH）年会上，陆道培医院刘红星主任团队 报告了一项研究《急性髓系白血病分类进展-基于真实世界数据的 WHO 2016、WHO 2022 与国际共识分类的比较分析》，对两项新指南应用于 AML 患者诊断分型的效能和改进意义进行了评估。本期《肿瘤瞭望》特邀刘红星教授就该研究进行介绍与点评，为理解两项指南的差异以及临床应用提供参考。

研究背景

在 2022 年，有两项重要国际血液肿瘤分类指南的更新和发布：世界卫生组织（WHO）造血和淋巴组织肿瘤分类标准更新和发布了第五版（WHO-HAEM5），另一项新的国际共识分类体系也发布了第一版（ICC-2022）。两项指南均由国际权威的机构和专家团体发布，结合最新的研究进展以改进血液肿瘤的诊断和分型指导。与之前广泛沿用的 WHO 第四版修订版（WHO-HAEM4R）相比，两项指南均扩展了根据基因异常定义的急性髓系白血病（AML）的亚型，但在细节上又有一些区别。本研究拟用真实世界的数据，通过回顾性分析，以评估两项新的指南应用于 AML 患者诊断分型的效能和改进意义，并对两项指南分型的不同之处进行对比分析。

方法

回顾性分析 1135 例之前根据 WHO-HAEM4R 标准诊断为 AML 的病例，中位随访时间为 20 个月。分别根据 WHO-HAEM5 和 ICC 的标准进行重新分型，并对比三组分型结果的效能和差异。

结果

根据 WHO-HAEM4R 分型：55% 的病例可被诊断为伴有重现性基因异常的 AML，16% 为伴有骨髓增生异常相关改变（AML-MRC）的 AML，2% 为治疗相关 AML，4% 为伴胚系易患因素的 AML，24% 为 AML 非特指型（AML-NOS）。

WHO-HAEM5 分型的主要变化包括：纳入 KMT2A 重排（KMT2A-r）、MECOM-r 和 NUP98-r 的 AML 亚型；将伴其他定义的遗传改变的 AML（AML-ODGA）列为一个诊断类别；去除「伴 RUNX1 突变的 AML（AML-RUNX1）」；重新定义了伴 CEBPA 突变的 AML（AML-CEBPA），不仅纳入伴双等位基因 CEBPA 突变（biCEBPA），还包括单 bZIP（smbZIP-CEBPA）突变；WHO-HAEM4R 中伴骨髓增生异常相关改变的 AML（AML-MRC）被修订为骨髓增生异常相关的 AML（AML-MR），根据相关的细胞遗传学和 8 种基因（不含 RUNX1）的突变进行定义。

比较 WHO-HAEM4R 和 WHO-HAEM5 用于 AML 分型诊断的结果（图 1）：因 WHO-HAEM5 不再限制 KMT2A 的伙伴基因，伴 KMT2A-r 的 AML 从 2% 增加到 10%；WHO-HAEM5 中 NUP98-r 和 AML-ODGA 的 AML 分别占 6% 和 4%；修订后的 AML-MR 由 12%（WHO-HAEM4 中的 AML-MRC）增加到 21%；WHO-HAEM5 中已取消 AML-RUNX1，63% 的之前定义为 AML-RUNX1 病例被重新分类为 AML-MR，另有 30 例以 RUNX1 突变为唯一分类依据的病例被重新分类为按细胞分化定义的 AML。总体而言，不能按照细胞遗传学和基因异常进行定义分型的 AML 比例从 24% 下降至 11%。

比较 WHO-HAEM4R 和 ICC-2022 分型的结果（图 1）：伴 TP53 突变的 AML（AML-TP53）是 ICC-2022 中新定义的亚型，占 AML 的 4%，其中 79% 在之前的 WHO-HAEM4R 中分类为 AML-MRC；WHO-HAEM5 中的 AML-MR 在 ICC-2022 中分别对应两个 AML 分型 – 伴 MR 基因突变（包括 RUNX1）的 AML 和伴 MR 细胞遗传学异常的 AML，分别占 AML 病例的 13% 和 5%；ICC-2022 中对于伴 CEBPA 突变的 AML（AML-CEBPA）定义为伴 bZIP 区域的框内突变，因此有 6 例根据 WHO-HAEM4R 分类为 AML-biCEBPA 的病例由于突变不在 bZIP 区域，在 ICC-2022 中被分类为 AML-NOS；另一方面，根据 WHO-HAEM4R 诊断为 AML-NOS 的 21 例 smbZIP-CEBPA 病例在 ICC-2022 中被分类为 AML-CEBPA。

生存分析显示，根据 WHO-HAEM5 分类为 AML-CEBPA 的病例总体比根据 WHO-HAEM4R 分类为 AML-biCEBPA 的病例表现出更好的总生存期（OS）。其改变在于，在 WHO-HAEM5 分类中 AML-CEBPA 分型除了 AML-biCEBPA 还纳入了伴单等位基因 bZIP-CEBPA 突变的病例，而同时伴 CEBPA 和 MR 基因突变的病例在 WHO-HAEM5 中被分类为 AML-MR（这部分患者总体预后较差）。本病例组重分型后 OS 的对比也支持 WHO-HAEM5 中对 AML-CEBPA 和 AML- MR 重新定义的合理性。尽管 ICC-2022 仅包括框内 bZIP-CEBPA 突变，但 ICC-2022 中分类的 AML-CEBPA 的预后并不优于 WHO-HAEM5 分类下的预后。这可能是因为根据 ICC 的分级原则，同时伴 MR 细胞遗传学异常和 CEBPA 突变的病例被分类为 AML-CEBPA。

ICC-2022 中将伴 KMT2A::MLLT3 的 AML 与伴其他 KMT2A-r 的 AML 分别列为两个 AML 亚型，而 WHO-HAEM5 中将所有伴 KMT2A-r 的 AML 归类为一个分型。生存分析显示，伴 KMT2A::MLLT3 的 AML 的 OS 显著好于伴其他 KMT2A-r 的 AML，这提示将伴 KMT2A::MLLT3 的 AML 单列为独立的分型可能更为合理。

由于 TP53 突变常为患者带来极差的预后，因此 ICC-2022 中将 AML-TP53 列为独立的分型。在本组病例中，分类为 AML-TP53 的病例也表现为最差的 OS。但预后分析也同时显示，AML-TP53 组病例的 OS 与同时伴 TP53 突变的其他 AML 分子分型的病例无显著差异。TP53 突变一方面对预后有显著不利的影响，另一方面 TP53 可能与其他遗传学变异同时出现，并且在疾病过程中可能会发生 TP53 突变的克隆演变，因此将 AML-TP53 列为独立的 AML 分型的合理性仍有待商榷。

结论

WHO-HAEM5 和 ICC-2022 这两种新的血液肿瘤分类指南都更广泛地考虑遗传学指标，并显著提高了 AML 分类的精确性。WHO-HAEM5 和 ICC-2022 之间的差异，例如对伴 RUNX1 突变的 AML 的分类，以及将 AML-TP53 列为独立分型的合理性，仍需进一步研究以进行更合理的定义。

专家点评：

自 WHO 的国际癌症研究机构（IARC）发布第三版肿瘤分类标准时，开始与血液学领域的国际专家委员会（CAC）合作，于 2001 年发布了《WHO 造血和淋巴组织肿瘤分类指南（第三版）》，开启了用遗传学和基因变异定义血液肿瘤分型的时代。后续该分类体系于 2016 年更新至 WHO-HAEM4R 并被广泛应用。但在 WHO 更新第 5 版指南时，IARC 和 CAC 未再合作，双方于 2022 年分布发布了 WHO-HAEM5 和 ICC-2022。

两项指南最大的共同点是都进一步强调基于基因变异对血液肿瘤分型的重要性，并积极纳入新的基因分型。CAC 在发布 ICC-2022 指南时，特地撰文强调在精准医学时代基于分子机制对血液肿瘤分型是必然的发展趋势。但两项均由国际权威的机构和专家团体发布的国际指南的同时存在，也为临床应用带来了一些困惑。另一方面，两项指南的差异之处也体现了当前血液病诊疗中需要重点关注但仍存争议的问题。

本研究通过对 1135 真实世界的 AML 病例进行重分析，评估了两项新版指南应用于 AML 诊断分型的效能。分析所呈现的结果对于将 WHO-HAEM5 和 ICC-2022 指南用于 AML 的分型诊断，以及深入理解两项指南的差异，有重要的参考意义。相对于 WHO-HAEM4R，两项新指南对 AML 的精准分型都有显著的改进，增加了根据基因变异对 AML 的诊断分型率，并且进一步改善了预后评估能力。在 WHO-HAEM5 和 ICC-2022 指南应用下，都已经有 90% 的 AML 可以根据基因异常进行分型诊断，进而为更精准的临床治疗指引方向。