2023 年 11 月 1 日，浙江大学「一带一路」国际医学院院长，浙江大学医学院附属第四医院、浙江大学国际健康医学研究院、复旦大学附属妇产科医院和生殖与发育研究院黄荷凤院士团队在 Nature Communications 杂志上发表题为 Follicle-stimulating Hormone Orchestrates Glucose-stimulated Insulin Secretion of Pancreatic Islets 的研究论文，首次揭示了卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone, FSH）对胰岛素分泌的调控新机制，以及 FSH 升高是围绝经女性糖尿病易感性的重要诱因。
FSH 是由垂体前叶促性腺激素分泌的一种促性腺激素，在生殖活动中发挥重要作用，调节生殖细胞生长和性激素合成。FSH 结合并激活 FSH 受体（FSHR）发挥生物学效应，FSHR 属于 7 跨膜 G 蛋白偶联受体（GPCR）家族，敲除小鼠 FSH β亚基或 FSHR 基因导致显著的生殖障碍。传统观念认为，FSH 仅是一种重要的生殖激素。近 10 年对 FSH 及其受体深入研究发现，FSHR 在性腺外组织如破骨细胞、脂肪细胞和神经细胞均表达，FSH 通过 FSHR 起到调节骨量、脂质代谢和调控认知功能等。
值得关注的是，大量流行病学研究表明，围绝经期和绝经后女性发生糖尿病、代谢综合征的风险显著增加。女性围绝经期卵巢功能衰竭，雌激素水平下降，血清 FSH 急剧升高，以往认为雌激素水平降低是导致绝经后女性糖尿病发生的主要原因，但临床证据表明绝经期女性激素替代治疗后仍然存在糖耐量异常风险。这一现象提示，围绝经女性糖尿病易感性可能存在其他因素。黄荷凤教授团队多年来关注 FSH 在围绝经期疾病中的作用，在本研究中以 FSH 和 FSHR 为切入点，从糖代谢主要靶器官胰腺入手，解析了 FSH 调控胰岛素分泌的机制，以及在绝经期女性糖尿病发病中的作用。
研究人员从 mRNA 和蛋白水平多层面首次证实了在人和小鼠的胰岛β细胞中表达 FSHR。根据女性不同生理阶段血清 FSH 水平，设定从 0～100 IU/L 不同的 FSH 浓度进行胰岛体外实验，发现 FSH 刺激并不直接影响胰岛素的分泌，但 FSH 可协同葡萄糖刺激胰岛素分泌。这种协同效应呈现钟型曲线效应：低浓度 FSH（0-10 IU/L）以剂量依赖性的方式促进葡萄糖刺激胰岛素分泌（Glucose-stimulated insulin secretion, GSIS），高浓度（＞10 IU/L）FSH 以剂量依赖性的方式降低 GSIS。敲除小鼠胰岛或敲降 MIN6 细胞上的 FSHR 时，FSH 对于 GSIS 的调节作用消失。研究人员进一步利用 FSHR 敲除和胰岛特异性 FSHR 敲除小鼠进行体内功能研究，发现阻断 FSH/FSHR 信号会诱导小鼠发生因胰岛素分泌不足所导致的糖耐量异常。研究数据显示 FSH 通过 FSHR 实现对 GSIS 的调节作用，而这种调节功能因 FSH 水平呈现「钟型曲线」效应。
FSHR 是经典的 G 蛋白偶联受体（GPCR），该类受体在胰岛β细胞中通过 cAMP-PKA 依赖性信号调控胰岛素颗粒出胞。为了进一步探究 FSH 对于 GSIS 调节机制，研究人员检测了在高糖条件下，不同浓度 FSH 刺激下 MIN6 细胞内 cAMP 含量及其下游 PKA 蛋白的活性，结果显示低浓度 FSH（0-10 IU/L）以剂量依赖性的方式增加胞内 cAMP 含量及 PKA 蛋白的活性，高浓度 FSH（＞10 IU/L）以剂量依赖性的方式降低胞内 cAMP 含量和 PKA 蛋白的活性。PKA 特异性抑制剂可以阻断 FSH 对于 GSIS 的调节作用。此外，在高糖条件下，10 IU/L FSH 处理组的 MIN6 细胞胰岛素分泌水平以及细胞内钙离子水平显著高于 0 IU/L FSH 组和 100 IU/L FSH 组，而使用细胞膜钙离子通道抑制剂 verapamil 后，细胞内钙离子水平均无差异。这些结果说明 FSH 调控 GSIS 的机制可能与 cAMP/PKA 信号通路以及胞内钙离子信号有关。
既往生殖细胞的研究发现，FSHR 可通过偶联 Gαs 或者 Gαi 蛋白进行信号传递。研究人员进一步使用 Gαs 蛋白特异性抑制剂 NF449 预处理 MIN6 细胞，发现 10 IU/L FSH 组和 100 IU/L FSH 组细胞中 cAMP 含量、GSIS 能力显著性降低，提示 FSHR 可能与 Gαs 蛋白偶联。使用 Gαi 蛋白特异性抑制剂 PTX 预处理 MIN6 细胞，发现仅 100 IU/L FSH 组细胞中 cAMP 含量和 GSIS 能力显著性升高，而 0 IU/L FSH 组和 10 IU/L FSH 组细胞中 cAMP 含量和 GSIS 能力无明显变化。通常情况下，GPCR 通过偶联单一类型 G 蛋白的经典途径传递信号。而上述结果提示，胰岛β细胞 FSHR 可能同时与 Gαs 和 Gαi 蛋白偶联通过非经典信号途径调控 GSIS，在低浓度 FSH 刺激下激活 Gαs 促进 GSIS，高浓度的 FSH 同时激活 Gαi 减弱对 GSIS 的促进作用。
通过上述 FSH 对 GSIS 的调控模式，可以发现低浓度 FSH（< 10 IU/L）对促进 GSIS 和糖稳态具有重要作用，而过高的 FSH 水平不利于糖稳态。在临床上，围绝经和绝经女性 FSH 水平急剧升高，甚至可达 10 倍以上。研究人员又进一步利用卵巢摘除小鼠模型模拟绝经状态，并通过雌激素补充的方法排除雌激素干扰，发现高水平的 FSH 诱导小鼠胰岛素分泌不足和糖耐量异常。这些结果均提示 FSH 对于维持机体糖代谢稳态具有重要作用，绝经期女性糖尿病发生风险增加很可能与体内急剧升高的 FSH 水平有关。这一发现为深入了解围绝经期女性糖尿病发病的分子机制和寻求潜在的药物靶点提供重要的科学依据。
综上，该研究首次报到了在人和小鼠胰岛β细胞中表达 FSHR，FSH 结合 FSHR，通过 cAMP-PKA 和胞内钙信号，调控葡萄糖刺激胰岛素分泌。因不同浓度 FSH 结合 FSHR 后，偶联激活的 G 蛋白亚基不同（Gαs 和 Gαi）， 使 FSH 对胰岛素分泌的调控呈「钟型曲线」改变。该研究提出的 FSH/FSHR-Gαs/Gαi-cAMP-PKA 和胞内钙信号这一功能轴不仅阐明了 FSH 调控 GSIS 的分子机制，也为绝经后糖尿病临床研究和治疗策略提供了新视角和途径。
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